사용상의 주의사항
1. 경고
1) 자살성향 및 항우울제
주요우울증이나 다른 정신과적 질환을 가진 소아, 청소년 및 젊은 성인(18～24세)에 대한 단기간의 연구에서 항우울제가 위약에 비해 자살 충동과 행동(자살 성향)의 위험도를 증가시킨다는 보고가 있다. 소아, 청소년 또는 젊은 성인에게 이 약이나 다른 항우울제 투여를 고려중인 의사는 임상적인 유익성이 위험성보다 높은지 항상 신중하게 고려해야만 한다. 단기간의 연구에서 25세 이상의 성인에서는 위약과 비교하였을 때 항우울제가 자살 성향의 위험도를 증가시키지 않았고, 65세 이상의 성인에서는 위약에 비해 항우울제에서 이러한 위험이 감소하였다. 우울증 및 다른 정신과적 질환 자체가 자살 위험 증가와 관련이 있다. 항우울제로 치료를 시작한 모든 연령의 환자는 적절히 모니터링 되어야 하며 질환의 악화, 자살 성향 또는 적개심, 공격성, 분노 등 다른 비정상적인 행동의 변화가 있는지 주의 깊게 관찰되어야 한다. 환자의 가족이나 보호자 또한 환자를 주의 깊게 관찰하고 필요한 경우 의사와 연락하도록 지도한다. 이 약은 소아 및 청소년에서의 사용은 승인되지 않았다.
2) 지연이상운동
비가역적이고, 불수의적인, 운동장애를 포함하는 증후군인 지연이상운동이 신경이완 약물(항정신병약 : 이 약물은 항정신병약은 아니나 실질적으로는 신경이완작용을 가지고 있다.)과 병용투여 한 환자에서 나타날 수 있다. 이 증후군의 발생률은 나이든 환자 특히 여성에서 가장 높게 나타나나, 신경이완제 치료초기에 발생하는 예상률로 환자가 이 증후군을 나타낼 것이라고 예측하기는 불가능하다. 신경이완제 약물에 따라 지연 이상운동을 일으킬 가능성이 다른 지에 대해서는 알려진 바 없다.
이 증후군에 대해 확립된 치료법은 없으나, 신경이완 약물치료를 중단함으로서 이 증후군은 부분적으로나 완전하게 경감될 수도 있다. 신경이완 약물치료 그 자체가 이 증후군의 signs 및 syndrome를 억제시키거나, underlying disease의 진행을 은폐시킬 수도 있다. 이 증상 억제에 대한 효과가 이 증후군의 장기간 진행과 관련 있는지에 대해서는 알려지지 않았다.
이런 점들을 고려하여, 지연이상운동 발생률을 가장 최소화시키는 방법으로 신경이완제를 투여해야 한다. 신경이완제의 장기투여는 신경이완제에 반응하는 것으로 알려진 만성질환을 앓고 있는 환자 및 동일한 효과를 가지고 있으며 덜 해로운 약물로서 대체가 불가능할 경우에 한해서만 행해져야 한다. 장기투여를 한 경우에는 만족스러운 임상효과를 보이는 최소용량 및 최단기간으로 행해져야 한다. 치료기간동안 주기적으로 약물치료에 대해 재평가해야 한다. 신경이완제를 투여 받은 환자에서 지연이상운동이 나타나는 경우에는 이 약물의 중지를 고려해야 한다. 하지만 몇몇의 환자의 경우에 계속적인 투여를 요할 수도 있다.
3) 신경이완제악성증후군(NMS)
때때로 신경이완제악성증후군(NMS)으로 언급되는 상당히 치명적인 증후군이 항정신병약물 그리고 아목사핀과 관련하여 보고되었다. NMS의 임상징후는 초고열, 근경직, 정신상태 변화 및 자율신경 불안정 증상(불규칙적인 맥박 또는 혈압, 빈맥, 발한 및 심장성 호흡곤란)이다.
이러한 증후군이 있는 환자의 진단 평가는 복잡하다. 진단시, 임상소견이 중증(예 : 폐렴, 전신감염 등) 및 치료 받지 않거나 불충분하게 치료를 받은 추체외로계 징후 및 증상(EPS)을 포함하는지 사례를 확인하는 것이 중요하다. 감별진단에서 다른 중요한 고려사항은 중추성 항콜린성 독성, 열사병, 약물열 및 원발성 중추신경계(CNS) 병변을 포함한다.
NMS의 경우 다음과 같은 처치를 행한다.
(1) 병용투여 중인 약물 중 필수적이지 않는 약물 및 항정신병 약물의 투여를 즉각 중지한다.
(2) 집중 증상치료 및 의사의 모니터링을 한다.
(3) 구체적인 치료를 할 수 있는 그 외에 중증의 이상반응을 치료한다.
합병증을 수반하지 않는 NMS에 대한 구체적인 약물학적 치료요법에 대한 일반적인 견해는 없다.
NMS 치유 후에 항정신병약 치료를 다시 행하는 경우에는 약물치료의 재투여 가능성을 주의 깊게 고려해야 한다. 재투여 후 NMS가 재발했다는 보고가 있으므로 환자를 주의 깊게 관찰해야 한다.
2. 다음 환자에는 투여하지 말 것.
1) 이 약 및 Dibenzoxazepine계 약물에 과민반응의 병력이 있는 환자
2) MAO억제제를 투여 받고 있는 환자
3) 최근에 심근경색이나 관상동맥부전을 앓았던 환자
4) 심장차단이나 다른 심부정맥 환자
5) 요도전립선 장애로 인한 요저류 환자
6) 폐쇄각 녹내장의 위험이 있는 환자
7) 조증환자
8) 중증의 간질환 환자
9) 알코올, 클로니딘 및 유도체, 비경구용 아드레날린, 노르아드레날린 및 도파민을 투여 받고 있는 환자
3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것.
1) 심혈관계 장애 환자
2) 기립성 저혈압과 진정작용 등의 과민반응을 보이거나 만성 변비(마비성 장폐색증 환자)나 전립선 비대증을 가진 고령 환자
3) 간질 등의 경련장애 병력을 가진 환자나 한성발작이나 잠복성 발작장애 환자
4) 혈액질환 환자
5) 간질환 환자
6) 신질환 환자
7) 이 약은 황색4호(타르트라진)를 함유하고 있으므로 이 성분에 과민하거나 알레르기 병력이 있는 환자에는 신중히 투여한다.
4. 이상반응
* 1% 이상의 이상반응
대조임상시험에서 나타난 가장 흔한 이상반응으로는 진정작용 및 항콜린작용(졸음-14%, 구강건조-14%, 변비-12%, 흐린 시력-7%)이다.
덜 빈발하게 나타난 이상반응은 다음과 같다.
1) 중추신경계 및 신경근계 : 불안, 불면증, 불안정, 신경과민증, 심계항진, 진전, 착란, 흥분, 악몽, 전정실조, EEG의 변화, 경우에 따라 무기력증
2) 알레르기 : 부종, 피부발진
3) 내분비계 : 프로락틴치의 상승
4) 위장관계 : 구역
5) 기타 : 어지러움, 두통, 피로감, 허약감, 식욕증가, 발한증가
* 1% 미만의 이상반응
1) 항콜린작용 : 안구조절장애, 동공확대, 배뇨장애, 요저류, 코막힘
2) 심혈관계 : 저혈압, 고혈압, 실신, 빈맥
3) 알레르기 : 약물열, 두드러기, 광민감반응, 가려움, 혈관염, 간염(세포용해성 간염이나 담즙울체성 간염)
4) 중추신경계 및 신경근계 : 자통(刺痛), 사지감각이상, 이명, 방향감각상실, 발작, 경조증, 무감각, 협동운동 실조, 집중력 장애, 고열, 추체외로계 증상(지연이상운동), 신경이완제악성증후군
5) 혈액 : 백혈구 감소, 무과립구증
6) 위장관계 : 상복부 불쾌감, 구토, 고창 복통, 이상한 맛, 설사
7) 내분비계 : 성적원망(願望)의 증가 또는 감소, 발기불능, 월경불순, 여성의 유방확대 및 유루증, 항이뇨호르몬 이상분비증후군
8) 간담도계 이상 : 간염, 간 기능 이상
9) 피부 및 피하 조직 이상 : 다형 홍반, 스티븐스-존슨 증후군, 독성 표피 용해
10) 기타 : 유루이상, 체중증가 또는 감소, 간기능변화, 사정통(射精痛)
* 인과관계가 알려지지 않은 이상반응
다음의 이상반응은 매우 드물게 발생하며, 이 약과의 인과관계가 확실히 밝혀지지 않았다.
1) 항콜린작용 : 마비성장폐색증
2) 심혈관계 : 심방성 부정맥(심방성세동포함), 심근경색, 뇌졸증, 심장차단
3) 중추신경계 및 신경근계 : 환각
4) 혈액 : 혈소판감소, 호산구증가, 자반, 점상출혈
5) 위장관계 : 이하선 비대
6) 내분비계 : 혈당치의 변화
7) 기타 : 췌장염, 간염, 황달, 배뇨횟수의 증가, 고환 비대, 식욕부진, 탈모증
* 기타 이상반응
다음의 이상반응은 다른 항우울제 약물에서 보고된 것이다.
1) 항콜린작용 : 설하선염, 요로확장
2) 중추신경계 및 근신경계 : 망상, 보행 장애
3) 위장관계 : 위염, 흑색설
4) 내분비계 : 여성형유방
5) 정신신경계 : 소아, 청소년 및 젊은 성인(18～24세)에서의 자살 성향의 증가
5. 일반적 주의
1) 주요우울증을 가진 환자(성인, 소아)는 항우울제를 복용중이더라도, 질환의 뚜렷한 호전이 있을 때까지 우울증상의 악화, 자살 충동과 행동(자살 성향), 비정상적인 행동 변화의 발현을 경험할 수 있다.
2) 자살은 우울증 및 어떤 다른 정신과적 질환의 알려진 위험요소이며, 이러한 질환들은 그 자체가 자살의 가장 강력한 예측인자이다. 그러나, 항우울제가 치료 초기 단계 동안 어떠한 환자들에 있어서는 우울증상의 악화 및 자살성향의 발현을 유도할 수도 있다는 우려가 장기간 지속되어 왔다. 항우울제(SSRI 및 기타)의 위약 대조, 단기간 임상시험의 통합 분석은 이러한 약물들이 주요 우울증 및 다른 정신과적 질환을 가진 소아, 청소년 및 젊은 성인(18-24세)에서 자살 생각 및 행동(자살 성향)의 위험도를 증가시킨다는 것을 나타내었다. 단기간의 연구에서는 25세 이상의 성인에서 위약과 비교하였을 때 항우울제가 자살 성향 위험 증가를 나타내지 않았다. 65세 이상의 성인에서는 위약에 비해 항우울제에서 이러한 위험이 감소하였다.
3) 주요우울증, 강박장애 또는 다른 정신과적 질환을 가진 소아 및 청소년을 대상으로 한 위약 대조 임상시험의 통합 분석은 4,400명 이상 환자에서의 9개 항우울제에 관한 총 24건의 단기간 임상시험을 포함하였다. 주요우울증 및 다른 정신과적 질환을 가진 성인을 대상으로 한 위약 대조 임상시험 통합분석은 77,000명 이상 환자에서의 11개 항우울제에 관한 총 295건의 단기간(중앙값: 2개월의 지속 기간) 임상시험을 포함하였다. 약물간에 자살성향의 위험도에 있어서는 상당한 차이가 있었으나, 연구된 대부분의 모든 약물에서 젊은 성인에서의 자살성향 증가 경향이 있었다. 다른 적응증들간에 자살성향의 절대적 위험도에 있어서 차이가 있었으며, 주요우울증에서 가장 발생수가 높았다. 그러나, 위험도의 차이(항우울제 vs 위약)는 연령층 내에서, 그리고 적응증 간에 상대적으로 안정하였다. 이러한 위험도의 차이(치료받은 환자 1,000명 당 자살성향 발생수에 있어서 항우울제-위약간의 차이)를 아래 [표 1]에 나타내었다.
[표 1]
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연령대 |
치료받은 환자 1000명 당 자살성향 발생수에 있어서 항우울제-위약간의 차이 |
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항우울제 관련 증가 |
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<18 |
14예 많음 |
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18-24 |
5예 많음 |
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항우울제 관련 감소 |
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25-64 |
1예 적음 |
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≥65 |
6예 적음 |
4) 어떠한 소아 임상시험에서도 자살은 발생하지 않았다. 성인에서의 임상시험에서는 자살이 발생하였으나, 그 수는 자살에 대한 약물의 영향에 대해 어떤 결론을 내릴 만큼 충분하지 않았다. 자살성향의 위험이 약물의 장기간(즉, 여러 달 이상) 사용에까지 확장될 수 있는 지에 대해서는 알려져 있지 않다. 그러나, 우울증을 가진 성인을 대상으로 한 위약 대조의 지속적인 임상시험으로부터 항우울제의 사용이 우울증의 재발을 지연시킬 수 있다는 충분한 근거가 있다.
5) 성인이나 수개월 이상의 장기투여 환자에서도 자살성향의 증가가 있는 지 알 수 없으나, 항우울제를 사용 중인 환자는 투여 초기 수개월 동안 또는 용량변경(증량 혹은 감량)할 때 자살성향, 자해, 적개심 등의 발현을 주의 깊게 모니터링 하여야 한다. 특히 자살가능성이 높은 심한 우울증 환자의 경우 이 약 투여초기에 증상이 완화되지 않을 수도 있으므로 자살 가능성을 염두에 두고 환자를 주의 깊게 관찰한다.
6) 항우울제 사용 환자에서 불안, 초조, 공황장애, 불면, 흥분, 적대감, 공격성, 충동성, 정좌불능증, 경조증, 조증이 나타날 수 있는데, 이러한 증상과 연관성은 확실하지 않으나 자살성향 발현의 전구증상일 수 있으므로 주의한다. 그리고 가족 및 보호자에게 이러한 증상이나 자살성향에 대해 매일 모니터링 하여 증상 발현 시 즉시 의사에게 알리도록 지도한다.
7) 우울증상의 계속적인 악화, 자살성향의 발현 또는 자살 성향의 전구증상일 가능성이 있는 증상(중증이나 갑작스러운 증상, 원래의 환자에게 나타난 것이 아닌 증상)이 나타나면 이 약의 투여중단을 고려해야 한다.
8) 조울증 환자에서 명백하게 조증을 나타내는 경우에는 이 약의 치료를 중단하거나 신경안정제를 처방할 수 있다.
9) 대조 임상시험에서 증명되지는 않았으나 양극성 장애를 가진 환자에서 우울증 삽화기간에 항우울제를 사용 시 조증 또는 조울증 삽화를 촉진할 가능성이 있다. 따라서 항우울제 투여 전 자살, 양극성 장애 또는 우울증의 가족력을 포함한 자세한 정신과적 병력에 대해 확인하여 양극성 장애의 가능성이 있는 지 선별하여야 한다.
10) 갑자기 투여를 중지할 경우 드물게 금단증상(두통, 초조감, 구토, 불안감, 오한, 착란, 권태감, 발한, 수면 장애, 자극과민반응 및 과도한 발한)이 나타날 수 있으므로 투여중지 시에는 투여량을 점차적으로 감소시키거나 주의 깊은 관찰을 요한다.
11) 정신분열증 환자의 경우 편집증상과 같은 정신 이상증상이 증가될 수 있다. 이 경우에는 치료를 중단하거나 항정신병약물을 병용투여 한다.
12) 치료초기에 나타나는 불면증이나 신경증상은 용량을 감소시키거나 일시적으로 증상을 치료하는 것이 바람직하다.
13) 간질 환자나 간질 발병전의 환자의 경우 간질증상을 완화시키기 위해 신중하게 임상증상을 관찰하고 모니터링 한다. 경련 발작증상을 보이는 경우 이 약의 투여를 중지한다.
14) 항우울제 약물은 민감한 환자의 경우 피부발진 및/또는 약물열을 유발할 수 있으며 매우 드문 경우에 중증을 나타낼 수 있다. 이 경우에는 투여를 중지한다. 이러한 반응은 치료시작 며칠 안에 발생할 가능성이 높으나 더 늦게 나타날 수도 있다.
15) 이 약은 도파민차단작용을 가지고 있어 투여환자의 1%미만에서 추체외로계 증상이 나타날 수 있다. 드물게 지연성 이상운동증상을 보일수도 있다.
16) 장기간 신경이완제를 투여 받고 있는 환자의 경우 지연성 이상운동을 일으킬 가능성이 높으므로 장기간 투여환자에게 이 사항을 주지시켜 주어야 한다.
17) 대부분의 항우울제와 같이 이 약 또한 졸음, 주의력, 집중력, 반사운동능력 등의 저하가 발생하는 경우가 있으므로 이 약 투여중인 환자는 자동차 운전 등 위험을 수반하는 기계조작에는 종사하지 않도록 한다.
6. 상호작용
1) 병용금기
(1) 비선택성의 MAO억제제와 병용투여 시 세로토닌성 증후군을 일으킬 위험성이 있다. MAO억제제의 투여를 중지한 후 최소 2주일 후에 이미프라민을 투여하고 이미프라민의 투여를 중지한 후에는 최소 1주일 후에 MAO억제제 투여하는 것이 바람직하다.
(2) 세로토닌성 증후군
- 약물 과다복용이나 특정한 약물(리튬)로 인하여 세로토닌성 증후군을 일으킬 경우에는 즉시 투여를 중지한다. 이 증상은 입원을 필요로 하거나 사망을 초래하는(경우에 따라서는 격렬함) 증후군을 동시에 또는 연속적으로 발생할 수 있으며 자세한 증상은 다음과 같다.
- 정신계(불안, 혼동, 가벼운 정신착란, 경우에 따라서는 혼수)
- 정신운동계(간대성근경련, 진전, 반사이상 항진, 경직, 과다활동)
- 자율신경계(고혈압 또는 저혈압, 빈맥, 오한, 고열, 발한)
- 소화기계 : 설사
권장복용량을 철저하게 준수함으로써 이러한 증상은 예방할 수 있다.
(3) 설토프리드와 병용투여 시 주로 심실리듬 장애, 특히 Torasdes de pointes등의 전기 생리학적 효과에 영향을 미칠 수 있다.
2) 권장되지 않는 병용
(1) 비경구용 아드레날린, 노르아드레날린 및 도파민(알파와 베타 교감신경흥분제)과 병용투여 시 신경섬유로의 아드레날린이나 노르아드레날린의 유입을 억제시킴으로써 전신작용(리듬장애를 수반한 발작성 고혈압)을 일으킬 수 있다.
(2) 알코올과 병용 시 이 약물의 진정효과를 증가시켜 환자의 주의력을 약화시키므로 자동차 운전이나 기계조작을 행하는 환자는 주의해야 하며 이 약 투여 시 알콜음료 및 알콜함유 약물의 병용투여를 피하는 것이 바람직하다.
(3) 클로니딘 및 유사체와 병용투여 시 아드레날린 수용체의 신경길항제로 작용하여클로니딘의 항고혈압작용을 억제시킨다.
(4) 선택성의 MAO-A억제제(monoclobemide, toloxatone)와 병용 시 세로토닌성 증후군을 나타낼 수 있다. 병용투여를 해야 할 경우에는 주의 깊게 임상증상을 관찰하고 최소유효량으로 병용투여를 시작한다.
3) 사용 시 주의를 요하는 배합
(1) 아드레날린 및 노르아드레날린(알파 및 베타교감신경흥분제)을 피하나 잇몸주사 시 지혈작용 및 신경섬유로의 아드레날린이나 노르아드레날린의 유입을 억제시킴으로써 리듬장애를 수반한 발작성 고혈압을 일으킬 수 있으므로 투여 시 성인의 경우 아드레날린을 10분에 0.1 mg미만 내지는 1시간에 0.3 mg을 투여한다.
(2) 이미프라민계 항우울제를 항경련제 병용할 경우 항우울제가 간질유전자를 감소시킴에 따라 전신경련을 일으킬 위험성이 있으므로, 임상증상을 주의 깊게 관찰하면서 경우에 따라 항경련제의 용량을 조절한다.
(3) 카르바마제핀과 병용 시 항우울제가 초기 간질유전자를 감소시킴으로써 전신 경련성 발작을 일으킬 위험성이 있으며, 카르바마제핀에 의한 간대사유도로 항우울제의 혈장농도가 감소될 수 있으므로 병용투여 시 임상적인 관찰 및 용량 조절을 필요로 한다.
(4) 세로토닌계 항우울제 - 시탈로프람, 플루옥세틴, 세트랄린, 파록세틴과 병용 시 두 약물의 혈중농도가 증가되어 경련발작의 위험성이 증가하는 한편, 이상반응 발생률도 증가되므로 병용 시 임상증상을 면밀히 관찰하고, 필요에 따라 용량을 조절한다(플루옥세틴 치료 후 이미프라민 항우울제를 복용할 경우, 초기 처방에 신중을 기하고 단계적으로 용량을 증량해야 한다. 이는 플루옥세틴의 긴 반감기와 활발한 대사 때문이다). 이미프라민계 약물의 투여를 중지하고 SSRI(Selective Serotonin Reuptake Inhibitor) - 플루옥세틴, 세트랄린, 파록세틴으로 전환할 경우 간대사효소를 억제시키므로 약제 전환 시 투여중지 후 충분한 간격(최소한 5주후)을 두고 투여를 시작해야 한다.
(5) 간대사효소(CYP-450 2D6)를 억제시키는 약물과 병용투여 시 혈중농도가 유의하게 증가될 수 있으므로 저용량을 투여하고, 병용투여약물을 중지할 경우에는 투여량을 증량하는 등 삼환계 항우울제의 혈중농도를 모니터링하는 것이 바람직하다.
- 간대사효소(CYP-450 2D6)를 억제시키는 약물 : 퀴니딘, 시메티딘 다른 항우울제, 페노티아진류, Type 1C류 부정맥약(propafenone, flecainide)
4) 기타 상호작용
(1) 항고혈압제(클로니딘 및 유도체를 제외한)와 병용 시 항고혈압 효과 및 기립성 저혈압의 위험성이 증가될 수 있다.
(2) 진정작용을 가진 항우울제, 중추신경 작용을 동반하는 항고혈압제, 바클로펜, 탈리도마이드, 진정작용을 가진 항히스타민제, 바르비탈계, 벤조디아제핀류, 최면제, 모르핀유도체(진통제, 기침약 및 대체 치료), 신경이완제, 벤조디아제핀류 이외의 항불안제(카르바메이트, 캡토디아민, 에티폭신)등의 중추신경계 억제제와 병용 시 중추신경 억제 작용이 증가하여 특히 자동차 운전이나 기계조작 시 주의해야 한다.
(3) 대부분의 항히스타민제, 바르비탈계 약물, 항파킨슨제, 항콜린제, 아트로핀성 항경련제, disopyramide, 신경이완제, 페노티아진계등의 아트로핀 및 다른 아트로핀류 약물과 병용 시 요폐색, 변비, 구강건조 등의 아트로핀성 이상반응을 일으킬 위험성이 크다.
(4) 바클로펜과 병용 시 근육의 긴장저하를 일으킬 위험성이 있다.
(5) 다른 삼/사환계 항우울제와 시메티딘을 병용투여 한 경우 삼/사환계 항우울제의 혈중농도가 증가된다고 보고된 바 있으나 이 약에서는 아직 보고된 바 없다.
(6) 삼/사환계 항우울제와 마취제를 병용투여 할 경우 부정맥 및 저혈압의 위험성이 증가될 수 있으므로 수술시 마취의사에게 이 사실을 주지시켜 주어야 한다.
(7) 전기경련요법과 병용 시 전기경련요법으로 인한 위험성을 증가시킬 수 있다.
(8) 리튬과 병용할 경우에 주의 깊게 투여해야 한다.
7. 임부 및 수유부에 대한 투여
1) 랫트에 사람의 투여용량의 5∼10배를 투여한 장기간(21개월) 독성시험에서 랑게르한스섬 세포 과형성의 발현빈도가 약간 증가되었다. 췌장선암은 중간투여 용량군에서만 낮은 빈도로 관찰되었으며 이는 내분비계와 관련된 장기의 기능 항진에서 비롯된 듯 하다. 사람에게 있어서 이와 관련성은 아직 밝혀진 바 없다.
2) 숫랫트에 사람의 투여용량의 5∼10배를 투여한 결과 교배횟수가 약간 감소하였다.
3) 암컷랫트에 치료용량을 경구투여 한 결과 발정주기가 가역적으로 증가되었다.
4) 마우스, 랫트, 토끼에 행한 실험에서 이 약으로 인한 기형발생의 증거는 발견되지 않았으며, 사람에 있어 제한된 수유부에 행해진 연구에서도 이 약 및 amitriptyline으로 인한 기형 발생은 보고되지 않았다.
5) 임신말기에 이미프라민계 항우울제를 투여 받은 임부의 신생아에서 약물의 흡수와 이에 대한 금단현상의 신호로 보이는 증상들이 다음과 같이 관찰되었다.
- 출생 첫 주에 신경 질환 발생(근육긴장도 저하, 과민반응 혹은 예외적으로 발작)
- 호흡기 질환(다호흡, 청색증 발작, 혹은 예외적으로 호흡곤란
- 소화기 질환(영양섭취를 시작하는데 있어서의 어려움, 태변배출이 늦어짐, 복부팽창)
위의 증상들은 모두 출생 후 처음 몇 주안에 나타나며, 대부분의 경우 일시적 증상이며 심각하게 나타나지 않는다. 따라서 임신주기와 상관없이 임신 중에는 이 약을 사용하지 않는 것이 바람직하다. 그러나 임부의 금단현상의 위험성을 피하기 위해서는 치료를 갑자기 중단하지 않는 것이 좋다.
6) 사람의 투여용량과 유사한 용량을 경구투여 한 랫트 및 토끼에서 태자독성이 발견되었다.
7) 사람의 투여용량의 3～10배 용량을 경구투여 한 동물실험에서 태자독성(자궁내사망, 사산, 출생 시 체중감소)이 발견되었다.
8) 사람의 투여용량의 5-10배 용량을 투여한 랫트의 자손에서 출생 후(0～4일) 생존률이 감소되었다.
9) 임부에 대해서는 대조실험이 행해진 바 없으므로 임부투여 시 에는 치료 상의 유익성이 위험성을 상회한다고 판단되는 경우에만 투여한다.
10) 임부에게 항우울제를 투여해야 할 경우에는 필요한 처방량으로 치료를 진행하되, 가능한 한 단일요법을 행하는 것이 좋으며, 임부에 투여 시 기형발생의 발생률은 극히 희박하다.
11) 이러한 항우울제의 아트로핀 효과로 인하여 임신말기에는 감량투여 하는 것이 바람직하다.
12) 임부에게 투여 시에는 신생아의 신경 및 소화기계를 계속적으로 관찰해야 한다.
13) 대부분의 전신약물에서와 같이 이 약물 또한 모유로 이행된다.
14) 신생아에 대한 작용은 알려진 바 없으나 수유중인 환자의 경우 투여하지 않는 것이 바람직하다.
8. 소아 및 청소년에 대한 투여
소아 및 청소년에 대한 안전성 및 유효성이 확립되지 않았으므로 이 약을 투여하지 않는 것이 바람직하다(경고항 참조).
9. 고령자에 대한 투여
다른 항우울제와 마찬가지로 고령환자의 경우 이상반응(기립성 저혈압, 어지러움, 항콜린작용에 의한 목마름, 배뇨곤란, 변비, 안내압항진, 특히 초조감, 착란) 발현률이 높으므로 저용량으로 투여를 시작하는 것이 바람직하다.
10. 과량투여 시의 처치
1) 이 약 과량투여 시에 나타나는 독성증상은 다른 삼환계 항우울제에서 나타나는 증상과는 다르다.
2) 의도적 혹은 우발적 과다복용의 경우, 심각한 심혈관 관련증세가 나타난다. (주로 중독의 정도를 결정짓는 전도장애)환자에 대하여, 증상치료와 활력 징후, 특히 심장기능과 호흡기능 관찰을 최소 5일간 실행한다.
3) 과량투여 시 중추신경계작용(특히 대발작 경련)은 빈번히 발생하며 이 경우 치료법으로 발작을 예방 및 조절해야 한다. 심한 경우 간질지속상태로 진전될 수도 있다. 이 경우 처치법으로는 증상치료 및 보조요법으로서 발작을 예방하는 것이 가장 중요하다.
환자가 의식이 있는 경우에는 구토를 유발시키고 폐로 흡인되는 것을 방지하기 위해 가능한 빨리 위세척을 행해야 한다. 위세척 후 약용탄을 투여하여 약물의 흡수를 감소시키고 반복투여 함으로써 약물의 배설을 촉진시킨다.
혼수상태 환자의 경우 기도를 유지시켜 주어야 하며 필요하다면 보조적인 환기요법을 실시해야 한다. 이 발작의 경우 정맥주사용 디아제팜이나 페니토인과 같은 항경련제에는 반응하나 physotigmine에 대해서는 확실치 않다.
간질지속상태로 진전되는 경우에는 Delgado-Escueta et al에 의해 기술된 방법으로 강력하게 치료해야 한다.
경련은 투여 12시간이내에 흔히 발생한다.
약간의 과량투여 환자에서 발작이 발생할 수 있으므로 이 경우 의사가 항경련제를 예방요법으로 투여하는 것이 고려될 수도 있다.
이 약을 과량투여 한 환자에서 간질지 속상태가 지속되는 경우 치사 및 드물게 신경후유증을 일으킬 수도 있다. 치사량이 다른 삼환계 항우울제의 치사용량보다 과량이나(치사량의 80%가 3 g이나 그 이상을 투여한 경우임) 생존가능성을 평가하는 데는 투여용량보다는 다른 인자(환자의 연령 및 신체적 조건, 다른 약물과의 병용투여, 특히 약물투여와 응급처치 시작간의 기간)가 더 중요하다.
호흡을 저하시킬 수 있는 약물의 투여는 피하는 것이 바람직하다.
4) 이 약을 과량투여 한 몇몇의 환자에서 중증의 혼수 및 호흡성 및 대사성 산증이 나타날 수 있으며 이는 흔히 계속적인 발작으로 인한 것이다.
5) 이 약을 과량투여 한 환자에서 2∼5일후에 급성신부전 및 일시적으로 신장애를 일으킬 수 있으나 영구적인 신경손상을 일으키는 일은 거의 드물다.
이러한 신장애는 특히 횡문근융해증 및 미오글로빈뇨증을 가진 급성세뇨관괴사환자의 경우에 가장 흔하게 나타난다. 이러한 증상은 과용량을 투여한 환자 중 5%이하로 발생하였으며 대부분이 다수의 발작을 경험한 환자였다. 이 경우에는 비약물로 인한 신장애 치료법과 동일하게 행한다.
11. 보관 및 취급상의 주의사항
1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.
2) 다른 용기에 바꾸어 넣는 것은 사고원인이 되거나 품질유지 면에서 바람직하지 않으므로 이를 주의한다.
