사용상의 주의사항
1. 경고
1) 투약 오류를 예방하기 위해서는 조제 및 투여 중인 약품이 이 약(트라스투주맙데룩스테칸)이며, 트라수투주맙 또는 트라스투주맙엠탄신이 아닌지를 확인하기 위해 바이알 라벨을 확인하는 것이 중요하다. 이 약을 트라스투주맙 또는 트라스투주맙엠탄신을 대신하거나 함께 투여해서는 안 된다.
2) 간질성 폐질환/폐염증
이 약 투여 시 치명적 사례를 포함한 간질성 폐질환 및 폐염증이 보고되었다. 기침, 호흡곤란, 발열, 기타 새로운 또는 악화되는 호흡기 증상을 포함한 징후와 증상을 모니터링하고 즉시 조사한다. 2등급 이상의 간질성 폐질환/폐염증이 있는 모든 환자는 이 약의 투여를 영구적으로 중단한다.
3) 배태아독성
임신 중 이 약에 노출될 경우 태아에 해를 끼칠 수 있다. 환자에게 이러한 위험과 효과적인 피임의 필요성을 설명해야 한다.
2. 다음 환자에는 투여하지 말 것
이 약 또는 이 약의 구성성분에 과민반응이 있는 환자
3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것(‘5. 일반적 주의’ 참조)
1) 간질성 폐질환/폐염증이 있는 환자
2) 중성구 감소증이 있는 환자
3) 좌심실 박출률 감소가 있는 환자
4) 중등증 또는 중증의 간기능장애가 있는 환자
4. 이상사례
안전성 프로파일 요약
이 약 5.4 mg/kg
여러 종양 유형에 대한 임상 연구에서 이 약 5.4 mg/kg의 용량으로 최소 1회 투여 받은 환자들에 대하여 통합 안전성 집단(pooled safety population)이 평가되었다(N=1449). 이 약에 대한 노출 기간의 중앙값은 9.8개월(범위: 0.7 ~ 45.1)이었다.
이 약 6.4 mg/kg
여러 종양 유형에 대한 임상 연구에서 이 약 6.4 mg/kg의 용량으로 최소 1회 투여 받은 환자들에 대하여 통합 안전성 집단이 평가되었다(N=669). 이 약에 대한 노출 기간의 중앙값은 5.8개월(범위: 0.7 ~ 41)이었다.
1) 전이성 유방암
① 안전성 프로파일 요약
이 약 5.4 mg/kg의 안전성은 Study DS8201-A-J101 (유방암 코호트 n=71), DESTINY-Breast01 (n=184), DESTINY-Breast02 (n=404), DESTINY-Breast03 (n=257) 및 DESTINY-Breast04 (n=371)의 절제 불가능한 또는 전이성 유방암 환자 1,287명의 통합 분석에서 평가되었다. 치료 기간의 중앙값은 10개월(범위: 0.2 ~ 45.1)이었다.
통합 연구 집단의 특성은 다음과 같았다. 연령의 중앙값은 55.5세(범위: 22 ~ 96)였고, 여성 99.5%, 백인 49.2%, 아시아인 40.8%, 흑인 또는 아프리카계 미국인 2.6%였고, 56.6%는 ECOG 전신수행 상태(ECOG PS, Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status)가 0이었고, 43.3%는 ECOG PS가 1이었다. 연구에서 스크리닝 시 간질성 폐질환 또는 간질성 폐질환 치료 이력이 있는 환자와 임상적으로 유의한 심장 질환 이력이 있는 환자는 제외하였다.
통합 연구에서, 가장 흔한 이상반응(빈도≥20%)은 오심(75.8%), 피로(58.3%), 구토(43.7%), 탈모(39.9%), 중성구 감소증(35.7%), 변비(35.3%), 빈혈(34.7%), 식욕 감소(32%), 설사(29.2%), 아미노 전이 효소 증가(27.5%), 근골격 통증(27.2%), 혈소판 감소증(24.7%), 백혈구 감소증(23.9%) 및 복통(20.6%)이었다. 통합 연구에서, 가장 흔한 중대한 이상반응(빈도>1%)은 간질성 폐질환(3.7%), 구토(1.5%), 빈혈(1.1%) 및 오심(1.1%)이었다. 환자 14명(1.1%)이 사망을 초래하는 이상반응을 나타내었으며, 13건(1.0%)이 간질성 폐질환으로 인해 발생하였고, 1건(0.1%)이 발열성 중성구 감소증으로 인해 발생하였다.
이 약으로 치료한 환자의 32.7%에서 이상반응으로 인한 투여 일시중단이 발생하였다. 투여 일시중단과 관련하여 가장 빈번하게 발생한 이상반응(>2%)은 중성구 감소증(14%), 피로(5.1%), 빈혈(4.8%), 백혈구 감소증(4.1%), 혈소판 감소증(3.2%), 상기도 감염(2.8%) 및 간질성 폐질환(2.5%)이었다. 이 약으로 치료한 환자의 20.9%에서 용량 감소가 발생하였다. 용량 감소와 관련하여 가장 빈번하게 발생한 이상반응(>2%)은 오심(5.2%), 피로(5.1%), 중성구 감소증(3.6%) 및 혈소판 감소증(2.2%)이었다. 이 약으로 치료한 환자의 12.4%에서 이상반응으로 인한 치료 중단이 발생하였다. 영구 중단과 관련된 가장 빈번하게 발생한 이상반응(>2%)은 간질성 폐질환(9.5%)이었다.
② 이상반응 표
이 약 5.4 mg/kg의 용량으로 최소 1회 투여 받은 절제 불가능한 또는 전이성 유방암 환자에서 나타난 이상반응은 표 3에 제시되어 있다. 이상반응은 Medical Dictionary for Regulatory Activities(MedDRA) 신체기관계분류(SOC) 및 빈도의 카테고리에 따라 기재되었다. 빈도 카테고리는 매우 흔함(≥1/10), 흔함(≥1/100 ~ <1/10), 흔하지 않음(≥1/1,000 ~ <1/100), 드묾(≥1/10,000 ~ <1/1,000), 매우 드묾(<1/10,000) 및 알려지지 않음(활용 가능한 데이터로부터 추정이 불가능함)으로 정의된다. 각 빈도 범주 내에서 이상반응은 중증도가 감소하는 순서대로 기재하였다.
표 3: 트라스투주맙데룩스테칸 5.4 mg/kg으로 치료한 절제 불가능한 또는 전이성 유방암 환자에서 발생한 이상반응
|
MedDRA 신체기관계분류(SOC)/ 우선용어 또는 그룹용어 |
이 약
전이성 유방암
통합
N=1287 |
|
모든 등급 (%) |
3-4등급 (%) |
|
혈액 및 림프계 장애 |
|
중성구 감소증a |
매우 흔함 |
35.7 |
17.5 |
|
빈혈b |
매우 흔함 |
34.7 |
9.3 |
|
혈소판 감소증c |
매우 흔함 |
24.7 |
5.0 |
|
백혈구 감소증d |
매우 흔함 |
23.9 |
6.8 |
|
림프구 감소증e |
매우 흔함 |
11.3 |
5.1 |
|
발열성 중성구 감소증 |
흔하지 않음 |
0.9 |
0.9 |
|
눈 장애 |
|
눈 건조 |
흔함 |
5.8 |
0.2 |
|
시야 흐림f |
흔함 |
4.5 |
0 |
|
위장관 장애 |
|
오심 |
매우 흔함 |
75.8 |
6.1 |
|
구토 |
매우 흔함 |
43.7 |
2.7 |
|
변비 |
매우 흔함 |
35.3 |
0.4 |
|
설사 |
매우 흔함 |
29.2 |
2.0 |
|
복통g |
매우 흔함 |
20.6 |
1.0 |
|
구내염h |
매우 흔함 |
15.2 |
0.8 |
|
소화 불량 |
매우 흔함 |
11.8 |
0 |
|
복부 팽창 |
흔함 |
4.0 |
0 |
|
위염 |
흔함 |
2.3 |
0.2 |
|
고창 |
흔함 |
1.9 |
0 |
|
전신 장애 및 투여부위 병태 |
|
피로i |
매우 흔함 |
58.3 |
8.6 |
|
발열 |
매우 흔함 |
13.1 |
0.4 |
|
간담도 장애 |
|
아미노 전이 효소 증가j |
매우 흔함 |
27.5 |
3.8 |
|
감염 및 기생충 감염 |
|
상기도 감염k |
매우 흔함 |
19.9 |
0.2 |
|
손상, 중독 및 시술 합병증 |
|
주입 관련 반응l |
흔함 |
1.3 |
0 |
|
임상 검사 |
|
체중 감소 |
매우 흔함 |
16.6 |
0.6 |
|
혈액 알칼리 인산 분해 효소 증가 |
흔함 |
9.0 |
0.4 |
|
혈액 빌리루빈 증가m |
흔함 |
8.6 |
0.9 |
|
혈액 크레아티닌 증가 |
흔함 |
3.0 |
0.2 |
|
대사 및 영양 장애 |
|
저칼륨혈증n |
매우 흔함 |
11.5 |
3.3 |
|
식욕 감소 |
매우 흔함 |
32.0 |
1.8 |
|
탈수 |
흔함 |
3.0 |
0.5 |
|
근골격 및 결합 조직 장애 |
|
근골격 통증o |
매우 흔함 |
27.2 |
0.9 |
|
신경계 장애 |
|
두통p |
매우 흔함 |
19.4 |
0.2 |
|
어지러움 |
매우 흔함 |
10.3 |
0.3 |
|
미각 이상 |
흔함 |
8.2 |
0 |
|
호흡기, 흉곽 및 종격 장애 |
|
간질성 폐질환q |
매우 흔함 |
12.8 |
0.9 |
|
기침 |
매우 흔함 |
14.8 |
0.1 |
|
비출혈 |
매우 흔함 |
11.1 |
0 |
|
호흡곤란 |
매우 흔함 |
10.7 |
0.9 |
|
피부 및 피하 조직 장애 |
|
탈모 |
매우 흔함 |
39.9 |
0.2 |
|
발진r |
매우 흔함 |
10.3 |
0.1 |
|
소양증 |
흔함 |
5.4 |
0.1 |
|
피부 과다색소침착s |
흔함 |
5.0 |
0 |
MedDRA = Medical Dictionary for Regulatory Activities
PT = 우선용어(preferred term)
a 그룹용어 중성구 감소증은 중성구감소증 및 중성구 수 감소의 우선용어를 포함함
b 그룹용어 빈혈은 빈혈, 헤모글로빈 감소, 적혈구 용적률 감소 및 적혈구 수 감소의 우선용어를 포함함
c 그룹용어 혈소판 감소증은 혈소판 감소증, 혈소판 수 감소의 우선용어를 포함함
d 그룹용어 백혈구 감소증은 백혈구 감소증 및 백혈구(white blood cell) 수 감소의 우선용어를 포함함
e 그룹용어 림프구 감소증은 림프구 감소증, 림프구 수 감소의 우선용어를 포함함
f 그룹용어 시야 흐림은 시야 흐림, 시각장애의 우선용어를 포함함
g 그룹용어 복통은 복통, 복부 불편감, 위장관 통증, 하복부 통증, 상복부 통증의 우선용어를 포함함
h 그룹용어 구내염은 구내염, 아프타성 궤양, 입 궤양 형성, 구강 점막 미란 및 구강 점막 발진의 우선용어를 포함함
I 그룹용어 피로는 피로, 무력증, 병감(권태) 및 기면(lethargy)의 우선용어를 포함함
j 그룹용어 아미노 전이 효소 증가는 아미노 전이 효소 증가, 알라닌 아미노 전이 효소 증가, 아스파르트산 아미노 전이 효소 증가, 감마-글루타밀 전이 효소 증가, 간기능 이상, 간 기능 시험 이상, 간 기능 시험 증가 및 고아미노 전달 효소 혈증의 우선용어를 포함함
k 그룹용어 상기도 감염은 상기도 감염, 인플루엔자, 인플루엔자 유사 질병, 비인두염, 인두염, 부비동염, 비염 및 후두염의 우선용어를 포함함
l 그룹용어 주입 관련 반응은 과민성(n=2), 주입 관련 반응(n=15)의 우선용어를 포함함
m 그룹용어 혈액 빌리루빈 증가는 혈액 빌리루빈 증가, 고빌리루빈혈증, 결합 빌리루빈 증가 및 혈액 비결합 빌리루빈 증가의 우선용어를 포함함
n 그룹용어 저칼륨혈증은 저칼륨혈증 및 혈액 칼륨 감소의 우선용어를 포함함
o 그룹용어 근골격 통증은 등허리 통증, 근육통, 사지 통증, 근골격 통증, 근육 연축, 골 통증, 경부 통증, 근골격성 흉부 통증 및 사지 불편감의 우선용어를 포함함
p 그룹용어 두통은 두통, 편두통 및 부비동 두통의 우선용어를 포함함
q 간질성 폐질환은 이 약에 대해 ILD로 판정된 다음의 사례를 포함함: 폐염증, 간질성 폐질환, 특발성 간질성 폐렴, 폐 장애, 폐독성, 급성 호흡 부전, 폐포염, 과민성 폐염증, 폐 침윤, 폐 혼탁, 림프관염, 기질성 폐렴, 폐렴, 진균성 폐렴, 폐섬유증, 방사선 폐염증, 호흡 부전 및 폐 종괴(pulmonary mass). 5등급으로 판정된 약물과 관련된 간질성 폐질환 사례는 호흡 부전, 급성 호흡 부전, 폐섬유증, 림프관염, ILD 및 폐염증이었다.
r 그룹용어 발진은 발진, 농포성 발진, 반상-구진 발진, 구진 발진, 반상 발진 및 소양성 발진의 우선용어를 포함함
s 그룹용어 피부 과다색소침착은 피부 과다색소침착, 피부 변색 및 색소침착 장애의 우선용어를 포함함
2) 절제 불가능한 또는 전이성 비소세포폐암
5.4 mg/kg에서 HER2 돌연변이
① 안전성 프로파일 요약
이 약의 안전성은 DESTINY-Lung02에서 이 약 5.4 mg/kg을 투여 받은 HER2 돌연변이가 있는 절제 불가능한 또는 전이성 폐암 환자 101명을 대상으로 평가하였다(13. ‘전문가를 위한 정보’ 참조). 치료 기간의 중앙값은 7.7개월(범위: 0.7 ~ 20.8)이었다.
이 약으로 치료한 환자(N=101)의 연령의 중앙값은 59세(범위: 30 ~ 83)였고, 여성 64.4%, 아시아인 63.4%, 백인 22.8%였고, 29.7%는 ECOG PS가 0이었고, 70.3%는 ECOG PS가 1이었다. 이번 연구에서 스크리닝 시 간질성 폐질환 또는 간질성 폐질환 치료 이력이 있는 환자와 임상적으로 유의한 심장 질환 이력이 있는 환자는 제외하였다.
가장 흔한 이상반응(빈도≥20%)은 오심(67.3%), 피로(44.6%), 중성구 감소증(42.6%), 식욕 감소(39.6%), 빈혈(36.6%), 변비(36.6%), 구토(31.7%) 백혈구 감소증(28.7%), 혈소판 감소증 (27.7%), 설사 (22.8%), 아미노 전이 효소 증가 (21.8%), 및 탈모(21.8%)였다. 가장 흔한 중대한 이상반응(빈도>1%)은 간질성 폐질환/폐염증(4.0%), 혈소판 감소증(3.0%), 오심(2.0%), 구토(2.0%) 및 호흡곤란(2.0%)이었다.
환자의 28.7%에서 이상반응으로 인한 투여 일시중단이 발생하였다. 투여 일시중단과 관련하여 가장 빈번하게 발생한 이상반응(>2%)은 중성구 감소증(11.9%)과 간질성 폐질환/폐염증(5.0%), 피로(5.0%) 및 빈혈(4.0%)이었다. 환자의 13.9%에서 용량 감소가 발생하였다. 용량 감소와 관련된 가장 빈번한 이상반응(빈도>2%)은 중성구 감소증(4.0%), 피로(3.0%) 및 식욕 감소(3.0%)였다. 환자의 10.9%에서 이상반응으로 인한 치료 중단이 발생하였다. 영구 중단과 관련된 가장 빈번하게 발생한 이상반응(>2%)은 간질성 폐질환/폐염증(9.9%)이었다.
② 이상반응 표
이 약 5.4 mg/kg의 용량으로 최소 1회 투여 받은 HER2 돌연변이가 있는 절제 불가능한 또는 전이성 비소세포폐암 환자에서 나타난 이상반응은 표 4에 제시되어 있다. 이상반응은 MedDRA 신체기관계분류(SOC) 및 빈도의 카테고리에 따라 기재되었다. 빈도 카테고리는 매우 흔함(≥1/10), 흔함(≥1/100 ~ <1/10), 흔하지 않음(≥1/1,000 ~ <1/100), 드묾(≥1/10,000 ~ <1/1,000), 매우 드묾(<1/10,000) 및 알려지지 않음(활용 가능한 데이터로부터 추정이 불가능함)으로 정의된다. 각 빈도 범주 내에서 이상반응은 중증도가 감소하는 순서대로 기재하였다.
표 4: 트라스투주맙데룩스테칸 5.4 mg/kg으로 치료한 DESTINY-Lung02의 절제 불가능한 또는 전이성 비소세포폐암 환자에서 발생한 이상반응
|
MedDRA 신체기관계분류(SOC)/ 우선용어 또는 그룹용어 |
이 약
N=101 |
|
빈도 |
모든 등급 (%) |
3-4등급 (%)a |
|
혈액 및 림프계 장애 |
|
중성구 감소증a |
매우 흔함 |
42.6 |
18.8 |
|
빈혈 |
매우 흔함 |
36.6 |
10.9 |
|
백혈구 감소증b |
매우 흔함 |
28.7 |
5.0 |
|
혈소판 감소증c |
매우 흔함 |
27.7 |
5.9 |
|
림프구 감소증d |
흔함 |
6.9 |
3.0 |
|
위장관 장애 |
|
오심 |
매우 흔함 |
67.3 |
4.0 |
|
변비 |
매우 흔함 |
36.6 |
1.0 |
|
구토 |
매우 흔함 |
31.7 |
3.0 |
|
설사 |
매우 흔함 |
22.8 |
1.0 |
|
구내염 |
매우 흔함 |
15.8 |
0 |
|
복통f |
흔함 |
9.9 |
0 |
|
전신 장애 및 투여부위 병태 |
|
피로g |
매우 흔함 |
44.6 |
7.9 |
|
감염 및 기생충 감염 |
|
상기도 감염h |
흔함 |
8.9 |
0 |
|
임상 검사 |
|
아미노 전이 효소 증가i |
매우 흔함 |
21.8 |
3.0 |
|
대사 및 영양 장애 |
|
식욕 감소 |
매우 흔함 |
39.6 |
2.0 |
|
저칼륨혈증 |
매우 흔함 |
12.9 |
6.9 |
|
신경계 장애 |
|
두통i |
흔함 |
5.9 |
0 |
|
호흡기, 흉곽 및 종격 장애 |
|
간질성 폐질환k |
매우 흔함 |
12.9 |
1.0 |
|
호흡곤란 |
흔함 |
5.0 |
2.0 |
|
비출혈 |
흔함 |
4.0 |
0 |
|
피부 및 피하 조직 장애 |
|
탈모 |
매우 흔함 |
21.8 |
0 |
|
발진l |
흔함 |
5.0 |
0 |
MedDRA = Medical Dictionary for Regulatory Activities
PT = 우선용어(preferred term)
a 그룹용어 중성구 감소증은 중성구 감소증 및 중성구 수 감소의 우선용어를 포함함
b 그룹용어 백혈구 감소증은 백혈구 감소증 및 백혈구 수 감소의 우선용어를 포함함
c 그룹용어 혈소판 감소증은 혈소판 감소증, 혈소판 수 감소의 우선용어를 포함함
d 그룹용어 림프구 감소증은 림프구 감소증, 림프구 수 감소의 우선용어를 포함함
e 그룹용어 구내염은 구내염 및 입 궤양 형성의 우선용어를 포함함
f 그룹용어 복통은 복부 불편감, 복통 및 상복부 통증의 우선용어를 포함함
g 그룹용어 피로는 피로, 무력증 및 병감(권태)의 우선용어를 포함함
h 그룹용어 상기도 감염은 상기도 감염, 비염, 비인두염, 인플루엔자, 인플루엔자 유사 질병, 인두염 및 후두염의 우선용어를 포함함
i 그룹용어 아미노 전이 효소 증가는 알라닌 아미노 전이 효소 증가 및 아스파르트산 아미노 전이 효소 증가, 감마-글루타밀 전이 효소 증가 및 간기능 이상의 우선용어를 포함함
j 그룹용어 두통은 두통 및 편두통의 우선용어를 포함함
k 간질성 폐질환은 ILD로 판정된 다음의 사례를 포함함: 폐염증, 간질성 폐질환, 폐독성 및 호흡 부전. 5등급으로 판정된 약물과 관련된 ILD 사례가 한 건 보고되었음
l 그룹용어 발진은 발진 및 반상-구진 발진의 우선용어를 포함함
3) 국소 진행성 또는 전이성 위암
① 안전성 프로파일 요약
이 약의 안전성은 DESTINY-Gastric01 연구의 국소 진행성 또는 전이성 HER2 양성 위 또는 위식도접합부 선암종 환자 187명을 대상으로 평가하였다. 환자는 3주에 1회 이 약 6.4 mg/kg (n=125) 또는 의사가 선택한 화학요법(2주에 한 번 이리노테칸 150 mg/m
2 (n=55) 또는 1주에 한 번 3주간 파클리탁셀 80 mg/m
2 (n=7))을 최소 1회 투여 받았다. 이 약의 치료 기간의 중앙값은 4.6개월(범위: 0.7-29.7)이었고, 의사가 선택한 화학요법의 치료 기간의 중앙값은 2.8개월(범위: 0.5-13.1)이었다: 이리노테칸 투여군의 중앙값 2.8개월(범위: 0.5-11.3), 파클리탁셀 투여군의 중앙값 4.6개월(범위: 0.9-13.1).
이 약 투여군과 의사가 선택한 치료제 투여군은 연구 집단 특성이 유사하였다. 연령의 중앙값은 66세(범위 28-82), 남성 76%, 아시아인 100%, 그리고 49%는 ECOG 전신수행 상태(ECOG PS, Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status)가 0이었고, 51%는 ECOG PS가 1 이었다. 이번 연구에서 스크리닝 시 간질성 폐질환 및/또는 간질성 폐질환 치료 이력이 있는 환자와 임상적으로 유의한 심장 질환 이력이 있는 환자는 제외하였다.
이 약 6.4 mg/kg으로 치료한 환자에게서 발생한 가장 흔한 이상반응(빈도≥20%)는 중성구 감소증(64.8%), 오심(63.2%), 식욕 감소(60.8%), 빈혈(57.6%), 피로(55.2%), 혈소판 감소증(40.0%), 백혈구 감소증(38.4%), 설사(32.8%), 구토(26.4%), 변비(24.8%), 발열(24.8%), 림프구 감소증(23.2%) 및 탈모(22.4%)이었다. 가장 흔한 NCI CTCAE v.4.03 3등급 이상의 부작용(빈도>2%)은 중성구 감소증(51.2%), 빈혈(38.4%), 백혈구 감소증(20.8%), 식욕 감소(16.8%), 혈소판 감소증(11.2%), 림프구 감소증(12.0%), 피로(8.8%), 오심(5.6%), 발열성 중성구 감소증(4.8%),저칼륨혈증(4.0%), 간기능 이상(3.2%), 혈액 알칼리 인산 분해 효소의 증가(3.2%), 설사(2.4%), 탈수(2.4%), 아스파르트산 아미노 전이 효소 증가(2.4%), 폐렴(2.4%) 및 간질성 폐질환(2.4%) 이었다. 치명적 결과를 초래한 이상반응은 폐렴이었고 1명의 환자에서 발생하였다.
이 약 6.4 mg/kg으로 치료한 환자의 56.8%에서 이상반응으로 인한 투여 일시중단이 발생하였다. 투여 일시중단과 관련하여 가장 빈번하게 발생한 이상반응(>2%)은 중성구 감소증(28.0%), 빈혈(12.0%), 식욕 감소(8.8%), 백혈구 감소증(8.8%), 피로(7.2%), 간질성 폐질환(4.8%), 폐렴(4.8%), 혈소판 감소증(4.0%), 상기도 감염(4.0%), 림프구 감소증(3.2%), 설사(2.4%) 및 저칼륨혈증(2.4%) 이었다. 이 약으로 치료한 환자의 30.4%에서 용량 감소가 발생하였다. 용량 감소와 관련된 가장 빈번하게 발생한 이상반응(>2%)은 중성구 감소증(12.8%), 식욕 감소(9.6%), 피로(8.0%), 오심(5.6%), 및 발열성 중성구 감소증(2.4%) 이었다. 이 약으로 치료한 환자의 12.0 %에서 이상반응으로 인한 치료 중단이 발생하였다. 영구 중단과 관련된 가장 빈번한 이상반응(>2%)은 간질성 폐질환(6.4%) 이었다.
② 이상반응 표
이 약 6.4 mg/kg을 최소 1회 이상 투여 받은 국소 진행성 또는 전이성 HER2 양성 위 또는 위식도접합부 선암종 환자 125명에게서 나타난 이상반응은 아래 표 5에 제시되어 있다. 이상반응은 MedDRA 신체기관계분류(SOC) 및 빈도의 카테고리에 따라 기재되었다. 빈도 카테고리는 매우 흔함(≥1/10), 흔함(≥1/100 ~ <1/10), 흔하지 않음(≥1/1,000 ~ <1/100), 드묾(≥1/10,000 ~ 1/1,000), 매우 드묾(<1/10,000) 및 알려지지 않음(활용 가능한 데이터로부터 추정이 불가능함)으로 정의된다. 각 빈도 범주 내에서 이상반응은 중증도가 감소하는 순서대로 기재하였다.
표 5: 이 약 6.4 mg/kg으로 치료한 국소 진행성 또는 전이성 HER2 양성 위 또는 위식도접합부 선암종 환자에서 발생한 이상반응
|
MedDRA 신체기관계분류(SOC)/우선용어 또는 그룹용어 |
DESTINY Gastric -01 |
|
이 약
N=125 |
|
빈도 |
모든 등급 (%)a |
3-4등급 (%)a |
|
혈액 및 림프계 장애 |
|
중성구 감소증b |
매우 흔함 |
64.8 |
51.2 |
|
빈혈c |
매우 흔함 |
57.6 |
38.4 |
|
백혈구 감소증d |
매우 흔함 |
38.4 |
20.8 |
|
림프구 감소증e |
매우 흔함 |
23.2 |
12.0 |
|
혈소판 감소증f |
매우 흔함 |
40.0 |
11.2 |
|
발열성 중성구 감소증 |
흔함 |
4.8 |
4.8 |
|
위장관 장애 |
|
오심 |
매우 흔함 |
63.2 |
5.6 |
|
구토 |
매우 흔함 |
26.4 |
0 |
|
설사 |
매우 흔함 |
32.8 |
2.4 |
|
복통g |
매우 흔함 |
15.2 |
0.8 |
|
변비 |
매우 흔함 |
24.8 |
0 |
|
구내염h |
매우 흔함 |
11.2 |
1.6 |
|
전신 장애 및 투여부위 병태 |
|
피로i |
매우 흔함 |
55.2 |
8.8 |
|
발열 |
매우 흔함 |
24.8 |
0 |
|
말초 부종 |
매우 흔함 |
11.2 |
0 |
|
간담도 장애 |
|
간기능 이상 |
흔함 |
8.8 |
3.2 |
|
감염 및 기생충 감염 |
|
상기도 감염i |
매우 흔함 |
16.8 |
0.8 |
|
폐렴 |
매우 흔함 |
10.4 |
2.4 |
|
손상, 중독 및 시술 합병증 |
|
주입 관련 반응k |
흔함 |
1.6 |
0 |
|
임상 검사 |
|
아스파르트산 아미노 전이 효소 증가 |
흔함 |
9.6 |
2.4 |
|
알라닌 아미노 전이 효소 증가 |
흔함 |
7.2 |
1.6 |
|
혈액 빌리루빈 증가 |
흔함 |
8.0 |
0.8 |
|
혈액 알칼리 인산 분해 효소 증가 |
흔함 |
8.8 |
3.2 |
|
대사 및 영양 장애 |
|
저칼륨 혈증 |
흔함 |
8.0 |
4.0 |
|
식욕 감소 |
매우 흔함 |
60.8 |
16.8 |
|
탈수 |
흔함 |
6.4 |
2.4 |
|
호흡기, 흉곽 및 종격 장애 |
|
간질성 폐질환l |
매우 흔함 |
12.8 |
2.4 |
|
호흡곤란 |
흔하지 않음 |
0.8 |
0 |
|
기침 |
흔함 |
4.8 |
0 |
|
비출혈 |
흔함 |
3.2 |
0 |
|
피부 및 피하조직 장애 |
|
탈모 |
매우 흔함 |
22.4 |
0 |
|
소양증 |
흔함 |
8.0 |
0 |
|
발진m |
흔함 |
5.6 |
0 |
MedDRA = Medical Dictionary for Regulatory Activities
PT = 우선용어(preferred term)
a NCI CTCAE v5.0(National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 5.0)
b 중성구 감소증은 중성구 감소증 및 중성구 수 감소의 우선용어를 포함함
c 빈혈은 빈혈, 헤모글로빈 감소, 적혈구 용적률 감소 및 적혈구 수 감소의 우선용어를 포함함
d 백혈구 감소증은 백혈구 감소증, 백혈구(white blood cell) 수 감소의 우선용어를 포함함
e 림프구 감소증은 림프구 감소증, 림프구 수 감소의 우선용어를 포함함
f 혈소판 감소증은 혈소판 감소증, 혈소판 수 감소의 우선용어를 포함함
g 복통은 복통, 복부 불편감, 위장관 통증, 하복부 통증 및 상복부 통증의 우선용어를 포함함
h 구내염은 구내염, 아프타성 궤양, 입 궤양 형성, 구강 점막 미란 및 구강 점막 물집 형성의 우선용어를 포함함
i 피로는 피로, 무력증 및 병감(권태)의 우선용어를 포함함
j 상기도 감염은 상기도 감염, 인플루엔자 및 인플루엔자 유사 질병, 비인두염, 인두염, 부비동염, 및 비염의 우선용어를 포함함
k 주입 관련 반응의 우선 용어의 사례를 포함함
l 간질성 폐질환은 간질성 폐질환으로 판정된 다음의 사례를 포함함; 폐염증, 간질성 폐질환 및 폐렴
m 발진은 발진, 농포성 발진 및 반상-구진 발진의 우선용어를 포함함
4) 면역원성
모든 치료용 단백질과 마찬가지로 면역원성의 가능성이 있다. 임상 연구에서 평가된 모든 용량 전반에서, 평가 가능한 환자의 2.1% (47/2213)에서 이 약으로 치료한 후 트라스투주맙데룩스테칸에 대한 항체가 생성되었다. 트라스투주맙데룩스테칸 투여 후 발생한 중화 항체의 발생율은 0.1% (2/2213)이었다. 항체 생성과 알레르기 유형 반응 사이에는 연관성이 없었다.
5. 일반적 주의
1) 간질성 폐질환/폐염증
이 약의 투여 후 간질성 폐질환 및/또는 폐염증의 사례가 보고되었다(‘4. 이상사례’ 참조). 치명적 결과가 관찰되었다.
환자는 기침, 호흡곤란, 발열 및/또는 새로 발생하거나 악화되는 호흡기 증상을 즉시 보고해야 한다. 환자에게 간질성 폐질환/폐염증의 징후와 증상이 있는지 모니터링 해야 한다. 간질성 폐질환/폐염증의 증거는 즉시 조사해야 한다. 간질성 폐질환/폐염증이 의심되는 환자는 방사성 촬영으로 평가해야 한다. 호흡기내과 전문의와 상의하는 것을 고려해야 한다. 무증상(1등급) 간질성 폐질환/폐염증의 경우, 코르티코스테로이드 치료(예: 프레드니솔론 0.5 mg 이상/kg/일 또는 이에 상응하는 것)를 고려한다. 이 약의 투여는 0등급으로 회복될 때까지 보류해야 하며, 용법·용량의 표 2의 지침에 따라 재개될 수 있다(용법·용량 참조).
증상이 있는 간질성 폐질환/폐염증(2등급 이상)의 경우, 즉시 전신 코르티코스테로이드 치료(예: 프레드니솔론 1 mg 이상/kg/일 또는 이에 상응하는 것)를 시작하고, 최소 14일 동안 계속한 후, 적어도 4주 동안 용량을 점진적으로 감소한다.
증상이 있는 간질성 폐질환/폐염증(2등급 이상) 진단을 받은 환자는 이 약의 투여를 영구적으로 중단해야 한다(용법·용량 참조). 간질성 폐질환/폐염증의 이력 또는 중등도 또는 중증 신장애가 있는 환자는 간질성 폐질환/폐염증의 발병 위험이 증가할 수 있으며, 주의하여 모니터링하여야 한다(용법·용량 참조).
여러 종양 유형에 대한 임상 연구에서 이 약 5.4 mg/kg을 투여 받은 환자(N=1449)의 12.5%에서 독립된 검토에 의해 판정된 간질성 폐질환이 발생하였다. 대부분의 간질성 폐질환 사례는 1등급(3.2%) 및 2등급(7.4%)이었다. 3등급 사례는 환자의 0.8%에서 발생하였고, 4등급 사례는 발생하지 않았다. 5등급 사례는 환자의 1.0%에서 발생하였다. 첫 번째 발생까지의 시간의 중앙값은 5.5개월이었다(범위: 0.9 ~ 31.5).
여러 종양 유형에 대한 임상 연구에서 이 약 6.4 mg/kg을 투여 받은 환자(N=669)의 17.9%에서 독립된 검토에 의해 판정된 간질성 폐질환이 발생하였다. 대부분의 간질성 폐질환 사례는 1등급(4.9%) 및 2등급(9.4%)이었다. 3등급 사례는 1.3%에서 발생하였고, 4등급 사례는 환자의 0.1%에서 발생하였다. 5등급 사례는 환자의 2.1%에서 발생하였다. 기존에 간질성 폐질환이 있었던 한 명의 환자는 이 약 투여 후 악화되어 5등급 간질성 폐질환이 되었다. 첫 번째 발생까지의 시간의 중앙값은 4.2개월이었다(범위: -0.5 ~ 21.0).
2) 중성구 감소증
이 약의 임상 연구에서 발열성 중성구 감소증을 포함한 중성구 감소증 사례가 보고되었다. 이 약의 투여를 시작하기 전 및 각 용량을 투여하기 전, 임상적으로 지시한대로 전체 혈구 수를 모니터링해야 한다. 중성구 감소증의 중증도에 따라, 이 약의 투여 일시중단 또는 용량 감소가 요구될 수 있다(용법·용량 참조).
여러 종양 유형에 대한 임상 연구에서 이 약 5.4 mg/kg을 투여 받은 환자(N=1449)의 35.2%에서 중성구 감소증이 보고되었고, 17.0%는 3등급 또는 4등급을 나타내었다. 발현 시간의 중앙값은 43일(범위: 1일 ~ 31.9개월)이었고, 첫 번째 사례의 기간의 중앙값은 22일(범위: 1일 ~ 17.1개월)이었다. 발열성 중성구 감소증은 환자의 0.9%에서 보고되었다(용법·용량 참조).
여러 종양 유형에 대한 임상 연구에서 이 약 6.4 mg/kg을 투여 받은 환자(N=669)의 43.5%에서 중성구 감소증이 보고되었고, 28.7%는 3등급 또는 4등급을 나타내었다. 발현 시간의 중앙값은 16일(범위: 1일 ~ 24.8개월)이었고, 첫 번째 사례의 기간의 중앙값은 9일(범위: 2일 ~ 17.2개월)이었다. 발열성 중성구 감소증은 환자의 3.0%에서 보고되었다(용법·용량 참조).
3) 좌심실 박출률 감소
항 HER2 치료제에서 좌심실 박출률(LVEF) 감소가 관찰되었다. LVEF는 이 약의 투여를 시작하기 전 및 임상적 증상에 따라 치료 중 정기적으로 평가되어야 한다. LVEF 감소는 투여 일시중단을 통해 관리되어야 한다. 40% 미만의 LVEF 또는 베이스라인으로부터 20% 초과의 절대치 감소가 확인되면, 이 약의 투여는 영구적으로 중단되어야 한다. 증상이 있는 울혈성 심부전 환자에서 이 약은 투여는 영구적으로 중단되어야 한다(용법·용량 참조).
여러 종양 유형에 대한 임상 연구에서 이 약 5.4 mg/kg을 투여 받은 환자(N=1449) 중 57명(3.9%)에서 LVEF 감소가 보고되었다.
여러 종양 유형에 대한 임상 연구에서 이 약 6.4 mg/kg을 투여 받은 환자(N=669) 중 12명(1.8%)에서 LVEF 감소가 보고되었다.
치료를 시작하기 전에 LVEF가 50% 미만인 환자에서는 이 약의 치료가 연구되지 않았다.
4) 배태아독성
이 약은 임산부에게 투여 시 태아에게 해를 끼칠 수 있다. 시판 후 보고서에서 임신 중 HER2 수용체 길항제인 트라스투주맙을 사용한 결과, 치명적인 폐 형성 저하증(pulmonary hypoplasia), 골격 이상, 신생아 사망을 초래하는 양수과소증의 사례가 나타났다. 동물에서의 결과 및 이 약의 작용기전을 바탕으로 이 약의 성분인 토포이소머라아제(Topoisomerase) I 억제제는 임산부에게 투여 시 태아에게 해를 끼칠 수도 있다(7. 임부 및 수유부에 대한 투여 참조).
이 약의 투여를 시작하기 전, 임신 가능성이 있는 여성의 임신 상태를 확인해야 한다. 환자에게 태아에 대한 잠재적 위험성을 알려야 한다. 임신 가능성이 있는 여성에게는 이 약을 투여하는 동안 및 이 약의 마지막 투여 후 최소 7개월 동안 효과적인 피임을 하도록 권고해야 한다. 임신 가능성이 있는 여성 상대가 있는 남성 환자는 이 약을 투여하는 동안 및 이 약의 마지막 투여 후 최소 4개월 동안 효과적인 피임을 하도록 권고해야 한다(7. 임부 및 수유부에 대한 투여 참조).
6. 상호작용
1) 다른 의약품이 이 약의 약동학에 미치는 영향
OATP1B/CYP3A의 이중 억제제인 리토나비르 또는 강력한 CYP3A 억제제인 이트라코나졸과 병용 투여한 결과, 이 약 또는 방출된 토포이소머라아제 I 억제제의 노출에 임상적으로 의미 있는 증가를 초래하지 않았다. OATP1B 또는 CYP3A 억제제 약물과 이 약의 병용 투여 시, 용량 조절이 필요하지 않다. P-glycoprotein (P-gp), MATE2-K, MRPI 또는 BCRP 수송체 억제제인 약물과 임상적으로 의미 있는 상호작용은 기대되지 않는다.
2) 이 약이 다른 의약품의 약동학에 미치는 영향
시험관 내 연구에 따르면 이 약의 토포이소머라아제 I 억제제는 주요 CYP450 효소를 억제하거나 유도하지 않는다.
7. 임부 및 수유부에 대한 투여
1) 남성 및 여성의 피임
임신 가능성이 있는 여성은 이 약으로 치료하는 동안 및 마지막 투여 후 최소 7개월 동안 효과적인 피임법을 사용하여야 한다. 임신 가능성이 있는 여성 상대가 있는 남성은 이 약으로 치료하는 동안 및 마지막 투여 후 최소 4개월 동안 효과적인 피임법을 사용하여야 한다.
2) 임부
이 약은 임산부에게 투여 시 태아에게 해를 끼칠 수 있다. 임산부에의 이 약의 투여는 활용 가능한 데이터가 없다. 그러나 시판 후 보고서에서 임신 중 HER2 수용체 길항제인 트라스투주맙을 사용한 결과, 치명적인 폐 형성 저하증(pulmonary hypoplasia), 골격 이상, 신생아 사망을 초래하는 양수과소증의 사례가 나타났다. 동물에서의 결과 및 이 약의 작용기전을 바탕으로 이 약의 성분인 토포이소머라아제 I 억제제는 임산부에게 투여 시 태아에게 해를 끼칠 수도 있다(‘13. 전문가를 위한 정보’ 내 ‘4)독성시험 정보’ 참조).
임산부에게 이 약을 투여하는 것은 권장되지 않으며, 환자들은 임신하기 전 이 약의 태아에 대한 잠재적인 위험을 인지하여야 한다. 임신한 여성은 즉시 의사에게 알려야 한다. 이 약으로 치료하는 동안 또는 마지막 투여 후 7개월 이내에 여성이 임신하게 될 경우, 면밀한 모니터링이 권고된다.
3) 수유부
이 약이 모유로 분비되는지 여부는 알려져 있지 않다. 많은 의약품들이 모유로 분비되고 모유 수유 시 중대한 이상 반응의 잠재성이 있기 때문에, 여성들은 이 약으로 치료를 시작하기 전 모유 수유를 중단해야 한다. 여성은 치료를 마친 후 7개월 후에 수유를 시작할 수 있다.
4) 임신 가능성이 있는 여성
임신 가능성이 있는 여성의 임신 여부는 이 약 투여를 시작하기 전 확인되어야 한다.
5) 수태능
이 약의 수태능에 대한 연구는 수행되지 않았다. 동물 독성 연구 결과에 따르면, 이 약은 수컷의 생식력과 수태능을 손상시킬 수 있다. 트라스투주맙데룩스테칸 또는 대사물이 정액에서 발견되는 지의 여부는 알려져 있지 않다. 치료를 시작하기 전에 남성 환자들은 정자 저장에 대한 상담을 찾도록 권고받아야 한다. 남성 환자는 치료기간 내내 및 이 약의 최종 투여 후 적어도 4개월 동안 정자를 동결하거나 기증해서는 안 된다.
8. 소아에 대한 투여
이 약은 소아 집단에서 사용되지 않았기 때문에 어린이와 18세 이하의 청소년에 대한 이 약의 안전성과 유효성은 확립되지 않았다.
9. 고령자에 대한 투여
여러 종양 유형에 대한 임상 연구에서 이 약 5.4 mg/kg을 투여 받은 환자 1449명 중 24.2%는 65세 이상, 4.3%는 75세 이상이었다. 관찰된 3등급, 4등급 이상반응의 발생률은 젊은 환자(42.0%) 및 65세 이상 환자(49.7%)에서 유사하였다.
여러 종양 유형에 대한 임상 연구에서 이 약 6.4 mg/kg을 투여 받은 환자 669명 중 39.2%는 65세 이상, 7.6%는 75세 이상이었다. 관찰된 3등급, 4등급 이상반응의 발생률은 젊은 환자(62.2%) 및 65세 이상 환자(59.9%)에서 유사하였다.
집단 약동학 분석은 연령이 이 약의 약동학에 임상적으로 유의미한 영향을 미치지 않는다는 것을 보여준다.
10. 과량투여시의 처치
이 약의 과량투여에 대한 정보는 없다. 과량투여 시 환자를 모니터링하고 적절한 보조 관리를 제공해야 한다.
11. 적용상의 주의
투약 오류를 예방하기 위해, 조제 및 투여 중인 약품이 이 약(트라스투주맙데룩스테칸) 이며, 트라스투주맙 또는 트라스투주맙엠탄신이 아닌지를 확인하기 위해 바이알 라벨을 확인하는 것이 중요하다.
화학요법 의약품의 조제에 적합한 절차를 사용해야 한다. 다음의 재구성 및 희석 절차에는 적절한 무균 기법을 사용해야 한다.
1) 재구성
ㆍ 희석하기 직전에 재구성한다.
ㆍ 1회 투여 시(full dose) 1개 이상의 바이알이 필요할 수 있다. 투여 용량(mg), 필요한 이 약 재구성 용액의 총 양 및 필요한 이 약 바이알의 개수(용법·용량 참조)를 계산한다.
ㆍ 멸균 주사기를 사용하여 각각의100 mg 바이알에 주사용수 5 mL를 서서히 주입한 후 재구성하여, 최종 농도를 20 mg/mL로 한다.
ㆍ 완전히 녹을 때까지 바이알을 부드럽게 돌린다. 흔들지 않는다.
ㆍ 즉시 사용하지 않을 경우, 재구성한 바이알을 재구성 시점부터 최대 24시간까지 냉장고에서 2℃~8℃로 차광하여 보관한다. 얼리지 않는다.
ㆍ 제품에는 보존제가 함유되어 있지 않다. 24시간 냉장 보관 후 사용하지 않은 이 약은 폐기해야 한다.
2) 희석
ㆍ 멸균 주사기를 사용하여, 계산된 양을 바이알로부터 취한다. 재구성된 용액의 미립자 및 변색 여부를 검사한다. 용액은 투명하고 무색에서 엷은 황색이어야 한다. 눈에 보이는 입자가 관찰되거나 용액이 흐리거나 변색된 경우에는 사용하지 않는다.
ㆍ 5% 덱스트로스용액100 mL를 함유한 주입용 백에 계산된 양만큼 재구성한 이 약을 넣어 희석한다. 염화나트륨 용액을 사용해서는 안 된다(호환성 연구가 없는 경우, 이 약을 다른 약과 혼합해서는 안 된다. 주입용 염화나트륨 용액은 미립자 형성을 유발할 수 있으므로 재구성 또는 희석에는 사용해서는 안 된다). 폴리염화비닐 또는 폴리올레핀(에틸렌 및 폴리프로필렌의 공중합체)으로 만든 주입용 백이 권장된다.
ㆍ 주입용 백을 부드럽게 뒤집어 용액을 완전히 혼합한다. 흔들지 않는다.
ㆍ 빛으로부터 보호하기 위해 주입백을 차광한다.
ㆍ 즉시 사용하지 않을 경우, 조제 및 주입을 포함하여 실온에서 최대 4시간까지 또는 냉장고에서 2℃~8℃로 최대 24시간까지 차광하여 보관한다. 얼리지 않는다.
ㆍ 바이알에 남아있는 미사용 분은 폐기한다.
3) 투여
ㆍ 조제된 주입 용액을 냉장 보관(2℃~8℃) 한 경우, 투여 전 차광하여 실온과 평형을 이루는 것을 권장한다.
ㆍ 폴리올레핀 또는 폴리부타디엔으로 만든 인퓨전 세트(infusion set)를 사용하여 정맥 주입하여야 한다.
ㆍ 이 약은 0.20 또는0.22 micron 인-라인 폴리에테르설폰(Polyethersulfone, PES) 또는 폴리설폰(Polysulfone, PS) 필터를 사용하여 정맥 주입으로 투여한다. 급속 정맥 주입(Intravenous push or bolus)으로 투여해서는 안 된다.
ㆍ 빛으로부터 보호하기 위해 주입백을 차광한다.
ㆍ 이 약과 다른 약물을 혼합하거나 동일한 정맥 라인을 통해 다른 약품을 투여해서는 안 된다.
4) 폐기
재구성된 제품은 보존제가 없으며 일회용으로 사용해야 한다. 바이알에 남아있는 미사용 분은 모두 폐기해야 한다.
12. 보관 및 취급상의 주의사항
1) 재구성 전까지 바이알을 냉장 보관(2℃~8℃)한다.
2) 얼리지 않는다.
3) 재구성한 용액은 즉시 사용하는 것이 권장된다. 즉시 사용하지 않을 경우 재구성한 용액은 재구성 시점부터 최대 24시간 동안 2℃~8℃에서 차광하여 냉장보관 할 수 있다.
4) 희석한 용액은 즉시 사용하는 것이 권장된다. 즉시 사용하지 않을 경우, 희석용액은 실온에서 최대 4시간 또는 2℃~8℃에서 최대 24시간 동안 차광하여 보관 할 수 있다. 이 보관 시간은 희석 시점부터 시작된다.
13. 전문가를 위한 정보
1) 약리작용
(1) 작용기전
이 약(트라스투주맙데룩스테칸)은 HER2 표적 항체 약물 복합체(ADC, Antibody Drug Conjugate)이다. 항체는 테트라펩타이드 기반의 분리형 링커에 의해 결합되어 있는 토포이소머라아제 I 억제제인 데룩스테칸에 부착되어 있는 인간화된 항 HER2 면역글로불린G1(IgG1)이다. 항체 약물 복합체는 혈장에서 안정적이다. 종양 세포의 HER2에 결합 후 트라스투주맙데룩스테칸은 내재화되어, 종양 세포에서 과다발현되는 리소좀 효소에 의해 세포 내 링커 절단이 진행된다. 약물 방출 즉시, 세포막을 투과할 수 있는 토포이소머라아제 I 억제제는 DNA 손상과 세포 사멸을 유발한다. Exatecan 파생물인 토포이소머라아제 I 억제제는 이리노테칸의 활성 대사체인 SN38보다 약 10배 더 강력하다.
(2) 약리학적 효과
트라스투주맙데룩스테칸의 반복 투여(3주마다 6.4 mg/kg)는 HER2 발현 전이성 유방암 환자 51명을 대상으로 한 공개, 단일 연구에서 QTc 간격에 임상적으로 의미 있는 영향을 나타내지 않았다.
2) 약동학적 정보
(1) 분포
집단 약동학 분석에 따르면 트라스투주맙데룩스테칸의 중심 구획(Vc)의 분포량은 2.68L로 추정되었다. 시험관 내 연구에서 토포이소머라아제 I 억제제의 사람 혈장 단백질 평균 결합률은 약 97%였다. 시험관 내 연구에서 토포이소머라아제 I 억제제의 혈액 대 혈장 농도 비율은 약 0.6이었다.
(2) 생체 내 변환
트라스투주맙데룩스테칸은 리소좀 효소에 의한 세포 내 절단이 진행되어 활성 토포이소머라아제 I 억제제를 방출하게 된다. 인간화된 HER2 면역글로불린G1 단일클론항체는 동종의 면역글로불린과 동일한 방식으로 이화 경로를 통해 작은 펩타이드와 아미노산으로 분해될 것으로 예상된다. 인간의 간 마이크로솜에서의 시험관 내 대사 연구는 토포이소머라아제 I 억제제가 주로 산화 경로를 통해 CYP3A4에 의해 대사된다는 것을 나타낸다.
(3) 배설
전이성 HER2 양성 또는 HER2 저발현 유방암 환자 및 HER2 돌연변이가 있는 비소세포폐암 환자에서 트라스투주맙데룩스테칸의 정맥 투여 후 집단 약동학 분석에 따르면, 트라스투주맙데룩스테칸의 제거율은 0.4 L/일, 토포이소머라아제 I 억제제의 제거율은 18.4 L/h로 추정되었다. 트라스투주맙데룩스테칸의 소실 반감기(t1/2) 중앙값은 5.4-5.7일이었고, 방출된 토포이소머라아제 I 억제제의 겉보기 t1/2 중앙값은 약 5.4-6.1일이었다. 시험관 내 시험에서 토포이소머라아제 I 억제제는 P-gp, OATP1B1, OATP1B3, MATE2-K, MRP1 및 BCRP의 기질이었다. 5.4 mg/kg 및 6.4 mg/kg 용량에서 트라스투주맙데룩스테칸의 중등도의 축적이 관찰되었다(Cycle 1에 비해 Cycle 3에서 약 35%-39%).
토포이소머라아제 I 억제제를 랫드에 정맥 투여한 결과, 주요 배설 경로는 간담도 경로를 통한 대변 배설이었다. 토포이소머라아제 I 억제제는 소변, 대변 및 담즙에서 가장 많이 발견되었다. 트라스투주맙데룩스테칸 (6.4 mg/kg)을 원숭이에게 단회 정맥 투여한 후, 소변 및 대변에서 미변화 토포이소머라아제 I 억제제가 가장 많이 발견되었다.
(4) 선형성/비-선형성
정맥 투여 시 트라스투주맙데룩스테칸 및 방출되는 토포이소머라아제 I 억제제의 노출은 낮은 또는 중등도의 개체간 변동성을 보이며, 3.2 mg/kg-8.0 mg/kg (권장용량의 약 0.6 ~ 1.5배) 용량 범위에서 비례하여 증가하였다.
(5) 특수집단
집단 약동학 분석에 따르면, 연령(20-96세), 인종, 민족성, 성별 및 체중은 트라스투주맙데룩스테칸 또는 방출된 토포이소머라아제 I 억제제의 노출에 임상적으로 유의미한 영향을 미치지 않았다.
① 신장애 환자
신장애 환자를 대상으로 한 연구는 수행되지 않았다. 경증(크레아티닌 제거율[CLcr]≥60 및 <90 mL/min) 또는 중등도(CLcr≥30 및 <60 mL/min) 신장애 환자(Cockcroft Gault로 추정)를 포함한 집단 약동학 분석에 근거하여, 방출된 토포이소머라아제 I 억제제의 약동학은 정상 신장 기능(CLcr≥90 mL/min)과 비교하였을 때 경증에서 중등도의 신기능 장애에 의해 영향을 받지 않았다.
② 간장애 환자
간장애 환자를 대상으로 한 연구는 수행되지 않았다. 집단 약동학 분석에 따르면 AST 및 총 빌리루빈 수치가 높을수록 토포이소머라아제 I 억제제의 제거율이 낮아졌다. 이러한 변화의 영향은 임상적으로 유의미하지 않을 것으로 예상된다.(6) 약물 상호작용 연구
① 다른 약물이 트라스투주맙데룩스테칸의 약동학에 미치는 영향
시험관 내 연구에 따르면 토포이소머라아제 I 억제제는 주로 CYP3A4에 의해 대사되며, 다음 수송체의 기질이다: P-gp, OATP1B1, OATP1B3, MATE2-K, MRP1 및 BCRP. OATP1B/CYP3A의 이중 억제제인 리토나비르의 병용투여(2주기의 17일째부터 3주기의 21일째까지 1일 2회 200 mg)는 트라스투주맙데룩스테칸의 노출(AUC)을 19%, 방출된 토포이소머라아제 I 억제제의 노출을 22% 증가시켰다.
강력한 CYP3A 억제제인 이트라코나졸의 병용 투여(2주기의 17일째부터 3주기의 21일째까지 1일 2회 200 mg)는 트라스투주맙데룩스테칸의 노출(AUC)을 11 %, 방출된 토포이소머라아제 I 억제제의 노출을 18 % 증가시켰다. 이러한 변화의 영향은 임상적으로 유의미하지 않을 것으로 예상된다.
P-gp, MATE2-K, MRP1 또는 BCRP 수송체 억제제인 약물과 임상적으로 관련된 상호작용은 예상되지 않는다.
② 트라스투주맙데룩스테칸이 다른 약물의 약동학에 미치는 영향
시험관 내 연구에 따르면 토포이소머라아제 I 억제제는 CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 및 3A를 포함한 주요 CYP450 효소를 억제하거나 유도하지 않는다. 시험관 내 연구에 따르면 토포이소머라아제 I 억제제는 OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B3, MATE1, MATE2-K, P-gp, BCRP 또는 BSEP 수송체를 억제하지 않지만, IC50 값으로 각각 12.7 및 14.4 μmol/L를 보이며 OAT1 및 OATP1B1에는 억제효과가 있었는데, 이는 3주마다 5.4 mg/kg 용량으로 투여되는 토포이소머라아제 I 억제제의 정상 상태의 Cmax(0.02 μmol/L) 보다 유의하게 높다. OAT1 또는 OATP1B1 운반체 기질인 약물과 임상적으로 유의미한 약물 상호작용은 예상되지 않는다.3) 임상시험 정보
(1) 전이성 유방암
① DESTINY-Breast03
이 약의 유효성 및 안전성은 3상, 무작위 배정, 다기관, 공개, 활성 대조 연구 (DESTINY -Breast03)에서 입증되었다.
연구는 전이성 질병에 대해 이전에 트라스투주맙과 탁산 요법을 투여받았거나 보조요법(adjuvant therapy)을 받는 도중 또는 완료 후 6개월 이내에 재발된 절제 불가능한 또는 전이성 HER2 양성 유방암 성인 환자를 포함하였다. 보관된 유방암 검체가 HER2 IHC 3+ 또는 ISH 양성으로 정의되는 HER2 양성을 보여야 했다. 연구는 스테로이드 치료를 필요로 하는 간질성 폐질환/폐염증 병력 또는 스크리닝 시 간질성 폐질환/폐염증이 있는 환자, 치료받지 않았고 증상이 있는 뇌전이가 있는 환자, 임상적으로 유의한 심장 질환 병력이 있는 환자, 전이성 환경에서 이전에 항-HER2 항체-약물 복합체로 치료받은 적이 있는 환자를 제외하였다. 환자는 3주에 한 번씩 이 약 5.4 mg/kg (N=261) 또는 트라스투주맙엠탄신 3.6 mg/kg (N=263)을 정맥 내 주입 투여받도록 1:1로 무작위 배정되었다. 무작위 배정은 호르몬 수용체 상태, 이전 퍼투주맙 치료 및 내장 질환(visceral disease)의 병력에 따라 층화하였다. 질병 진행, 사망, 동의서 철회 또는 허용할 수 없는 독성이 나타날 때까지 치료를 시행하였다.
1차 유효성 평가 변수는 RECIST v1.1에 기초하여 눈가림된 독립 중앙 검토(BICR)를 통해 평가된 무진행 생존기간(PFS)이었다. 전체 생존(OS)은 주요 2차 평가변수였다.
치료군 간 인구통계 및 베이스라인 질병 특성은 유사하였다. 524명의 무작위 배정된 환자 중 연령의 중앙값은 54세(범위 20-83)였고, 여성 99.6%, 아시아인 59.9%, 백인 27.3%, 흑인 또는 아프리카계 미국인 3.6%, ECOG 전신 수행 상태 0(62.8%) 또는 1(36.8%), 호르몬 수용체 상태 양성 51.9%, 내장 질환(visceral disease)의 존재 73.3%, 베이스라인의 뇌전이 존재 15.6%였다. 253명(48.3%)의 환자가 전이성 환경에서 이전에 한 가지 이상의 전신 치료를 받았다. 전이성 질병에 대해 이전에 치료를 받지 않은 환자 비율은 9.5%였다.
245개 사례(최종 분석이 계획된 총 사례 수의 73%)에 기초하여 PFS에 대해 사전에 명시된 중간분석에서, 연구는 트라스투주맙엠탄신에 비해 이 약에 무작위 배정된 환자에서 BICR에 의한 PFS가 통계적으로 유의하게 개선되었음을 입증하였다. 전체 생존기간(OS) 분석(자료 마감 시점 2022년 7월 25일)에서도, 연구는 OS가 통계적으로 유의하게 개선되었음을 입증하였다. 이 OS 분석 시점에 BICR에 의한 업데이트된 PFS가 제공되었다. 유효성 결과는 표 6에 요약되어 있다.
표 6: DESTINY -Breast03의 유효성 결과
|
유효성 평가변수 |
이 약
(5.4 mg/kg)
N=261 |
트라스투주맙엠탄신
(3.6 mg/kg)
N=263 |
|
BICR에 의한 PFSa |
|
사례 수 (%) |
87 (33.3) |
158 (60.1) |
|
중앙값, 개월 (95% CI) |
NR (18.5, NE) |
6.8 (5.6, 8.2) |
|
위험비(HR) (95% CI) |
0.28 (0.22, 0.37) |
|
p-value |
p< 0.000001† |
|
전체 생존(OS)b |
|
사례 수 (%) |
72 (27.6) |
97 (36.9) |
|
중앙값, 개월 (95% CI) |
NR (40.5, NE) |
NR (34.0, NE) |
|
위험비(HR) (95% CI) |
0.64 (0.47, 0.87) |
|
p-valuec |
p=0.0037 |
|
BICR에 의한 PFS(업데이트됨)b |
|
사례 수 (%) |
117 (44.8) |
171 (65.0) |
|
중앙값, 개월 (95% CI) |
28.8 (22.4, 37.9) |
6.8 (5.6, 8.2) |
|
위험비(HR) (95% CI) |
0.33 (0.26, 0.43) |
CI = 신뢰구간; NR= 도달하지 않음(not reached), NE=추정 불가능(not estimable), HR=위험비(hazard ratio)
†소수점 이하 6자리 수로 제시됨
a자료 마감 시점 2021년 5월 21일
b사전 계획된 OS 중간분석의 자료 마감 시점 2022년 7월 25일
c p-value는 Stratified Log-rank 검정 기준. 유효성 경계값인 0.013을 넘었음
② DESTINY-Breast02
이 약의 유효성 및 안전성은 절제 불가능한 또는 전이성 HER2 양성 유방암 환자를 등록한 3상, 무작위 배정, 다기관, 공개, 활성 대조 연구(DESTINY -Breast02)에서 평가되었다.
연구는 이전의 트라스투주맙 엠탄신에 저항성 또는 불응성인 절제 불가능한 또는 전이성 HER2 양성 유방암 성인 환자를 포함하였다. HER2 IHC 3+ 또는 ISH 양성으로 정의된 HER2 양성을 확인하기 위해 보관된 유방 종양 샘플이 요구되었다. 이 연구는 스테로이드 치료를 필요로 하는 간질성 폐질환/폐염증 병력이 있거나 스크리닝 시 간질성 폐질환/폐염증이 있는 환자, 치료받지 않거나 증상이 있는 뇌전이가 있는 환자, 임상적으로 유의한 심장 질환 병력이 있는 환자는 제외하였다. 환자들은 이 약 5.4 mg/kg을 3주에 1회 정맥 투여하거나 (N=406) 의사가 선택한 화학요법 (N=202, 트라스투주맙 + 카페시타빈 또는 라파티닙 + 카페시타빈)을 투여하도록 2:1 로 무작위 배정되었다. 무작위배정은 호르몬 수용체 상태, 이전 퍼투주맙 치료, 내장 질환(visceral disease)의 병력에 따라 층화하였다. 질병 진행, 사망, 동의서 철회 또는 허용할 수 없는 독성이 나타날 때까지 치료를 시행하였다.
1차 유효성 평가 변수는 RECIST v1.1에 기초하여 눈가림된 독립 중앙 검토(BICR)에 의해 평가된 무진행 생존기간(PFS)이었다. 전체 생존(OS)은 주요 2차 평가변수였다.
치료군 간 인구통계 및 베이스라인 질병 특성은 유사하였다. 무작위 배정된 608명의 환자 중 연령의 중앙값은 54세(범위 22~88)였고, 여성 99.2%, 백인 63.2%, 아시아인 29.3%, 흑인 또는 아프리카계 미국인 2.8%였다. 환자의 ECOG 전신 수행 상태 0 (57.4%) 또는 1 (42.4%)이었다. 호르몬 수용체 상태는 양성 58.6%였고, 내장 질환(visceral disease)의 존재 78.3%, 베이스라인에서 뇌전이 존재 18.1%였고, 환자의 4.9%가 전이성 환경에서 이전에 한 가지 이상의 전신 치료를 받았다.
연구는 의사가 선택한 화학요법에 비해 이 약에 무작위 배정된 환자에서 OS 및 BICR에 의해 평가된 PFS 가 통계적으로 유의하게 개선되었음을 입증하였다.
유효성 결과는 표 7에 요약되어 있다.
표 7: DESTINY -Breast02의 유효성 결과
|
유효성 평가변수 |
이 약
N=406 |
의사가 선택한 화학요법
N=202 |
|
BICR에 의한 PFS |
|
사례 수 (%) |
200 (49.3) |
125 (61.9) |
|
중앙값, 개월 (95% CI) |
17.8 (14.3, 20.8) |
6.9 (5.5, 8.4) |
|
위험비(HR) (95% CI) |
0.36 (0.28, 0.45) |
|
p-value |
p<0.000001† |
|
전체 생존 (OS) |
|
사례 수 (%) |
143 (35.2) |
86 (42.6) |
|
중앙값, 개월 (95% CI) |
39.2 (32.7, NE) |
26.5 (21.0, NE) |
|
위험비(HR) (95% CI) |
0.66 (0.50, 0.86) |
|
p-valuea |
p=0.0021 |
CI = 신뢰구간; NE=추정 불가능(not estimable)
†소수점 이하 여섯번째 자리까지 표시함.
a p-value은 층화시킨 로그 순위 검정에 근거하며, 유효성 경계 0.004를 통과함.
③ DESTINY-Breast01
이 약의 유효성 및 안전성은 2상, 단독 투여, 공개, 다기관 연구(DESTINY-Breast01)에서 입증되었다. 연구는 트라스투주맙엠탄신(100%), 트라스투주맙(100%), 퍼투주맙(65.8%)을 포함하여 2개 이상의 항 HER2 요법을 투여 받은 절제 불가능한 또는 전이성 HER2 양성 유방암 성인 환자를 포함하였다. HER2 IHC 3+ 또는 ISH 양성으로 정의된 HER2 양성을 확인하기 위한 보관된 유방 종양 검체가 요구되었다. 이 연구는 스크리닝 단계에서 간질성 폐질환 또는 간질성 폐질환의 치료 이력이 있는 환자와 임상적으로 유의한 심장 질환 이력이 있는 환자는 제외하였다. 질병 진행, 사망, 동의서 철회 또는 허용할 수 없는 독성이 나타날 때까지 이 약 5.4mg/kg을 3주에 1회 정맥 투여하였다. 1차 유효성 평가 변수는 RECIST v1.1에 기초하여 ICR에 의해 평가된 ITT군의 확정 객관적 반응률(confirmed ORR)이었다. 반응 기간(DOR, Duration of Response) 및 무진행 생존기간(PFS, Progression Free Survival)은 추가적인 평가 변수였다.
DESTINY-Breast01 (n=184)에 참여한 시험대상자의 베이스라인 인구통계 및 질병 특성은 다음과 같다; 연령 중앙값: 55세(범위 28~96); 여성(100%); 백인(54.9%); 아시아인(38.0%); 흑인 또는 아프리카계 미국인(2.2%); ECOG 전신 수행 상태 0(55.4%) 또는 1(44.0%); 호르몬 수용체 상태(양성: 52.7%); 내장 질환(visceral disease)의 존재(91.8%); 전이성 환자의 경우 이전 치료 약제수의 중앙값: 5(범위: 2~17); 이전 퍼투주맙 치료(65.8%); 표적 병변 지름의 합계(<5cm: 42.4%, ≥5cm: 50.0%).
유효성 결과는 아래 표 8에 요약되어 있다.
표 8. DESTINY-Breast01의 ICR에 의한 유효성 결과(Intent-to-Treat 군)
|
유효성 평가변수 |
DESTINY-Breast01 (n=184) |
|
확정 객관적 반응률(95% CI) |
60.9% (53.4, 68.0) |
|
완전 반응(CR) |
6.0% |
|
부분 반응(PR) |
54.9% |
|
안정 병변(SD) |
36.4% |
|
질병 진행(PD) |
1.6% |
|
평가 불가능 |
1.1% |
|
반응 기간 중앙값, 개월(95% CI)* |
14.8 (13.8, 16.9) |
|
반응기간 6개월 이상(%)(95% CI)† |
81.3% (71.9, 87.8) |
|
무진행 생존 중앙값, 개월(95% CI)† |
16.4 (12.7, NR) |
ORR 95% CI : Clopper-Pearson 방법을 사용하여 계산됨
CI = 신뢰구간
95% Cis = Brookmeyer-Crowley 방법을 사용하여 계산됨.
*DOR은 11.1개월의 추적기간의 중앙값을 기준으로 함.
† 카플란 마이어 추정치 기준,
NR = 도달하지 않음(not reached)
※ 해당 적응증은 종양의 객관적반응률 결과에 근거하여 신속심사하였음
이 약 투여 결과 이전의 퍼투주맙 치료와 호르몬 수용체 상태에 관계없이 일관된 항종양 활동이 관찰되었다. DESTINY-Breast01에서 이전 퍼투주맙 치료를 받은 환자 하위군의 확정 ORR은 65% (95% CI: 55, 73), 이전 퍼투주맙 치료를 받지 않은 환자 하위군의 확정 ORR은 54% (95% CI: 41, 67)이었다. 베이스라인에서 호르몬 수용체 양성인 환자 하위군의 확정 ORR은 58% (95% CI: 47, 68), 베이스라인에서 HR-인 환자 하위군의 확정 ORR은 66% (95% CI: 55, 76)이었다.
④ DESTINY-Breast04
이 약의 유효성 및 안전성은 절제 불가능한 또는 전이성 HER2 저발현 유방암 성인 환자 557명을 등록한 3상, 무작위 배정, 다기관, 공개 연구 Study DESTINY-Breast04에서 평가되었다. 이 연구에는 호르몬 수용체 양성(HR+) 환자 494명과 호르몬 수용체 음성(HR-) 환자 63명으로 2개의 코호트가 포함되었다. HER2 저발현은 중앙 실험실에서 평가된 PATHWAY/VENTANA 항 HER-2/neu(4B5)로 측정되는 IHC 1+ 또는 IHC 2+/ISH-로 정의되었다. 환자는 전이성 환경에서 화학요법을 받았거나 보조 화학요법을 받는 도중 또는 완료 후 6개월 이내에 재발했어야 했다. HR+이었던 환자는 내분비 요법을 최소 1회 받았거나 내분비 요법에 적합하지 않았어야 했다. 환자는 이 약 5.4 mg/kg(N=373)을 매 3주 정맥 내 주입으로 투여 받거나 의사가 선택한 화학요법(N=184, 에리불린 51.1%, 카페시타빈 20.1%, 젬시타빈 10.3%, 알부민 결합 파클리탁셀 10.3% 또는 파클리탁셀 8.2%)을 투여 받도록 2:1로 무작위 배정되었다. 무작위 배정은 종양 검체의 HER2 IHC 상태(IHC 1+ 또는 IHC 2+/ISH-), 전이성 환경에서 이전 화학요법 약제수(1 또는 2) 및 HR 상태/이전의 CDK4/6i 치료(이전에 CDK 4/6 억제제로 치료한 HR+, 이전에 CDK 4/6 억제제로 치료하지 않은 HR+, 또는 HR-)에 의해 층화되었다. 질병 진행, 사망, 동의서 철회 또는 허용할 수 없는 독성이 나타날 때까지 치료를 시행하였다. 이 연구는 스테로이드 치료를 필요로 하는 간질성 폐질환/폐염증 병력 또는 스크리닝 시 간질성 폐질환/폐염증이 있는 환자와 임상적으로 유의한 심장 질환이 있는 환자를 제외하였다. 또한, 치료받지 않거나 증상이 있는 뇌전이가 있는 환자 또는 ECOG PS가 >1인 환자도 제외하였다.
1차 유효성 평가 변수는 RECIST v1.1에 기초하여 BICR에 의해 평가된 HR+ 유방암 환자의 PFS였다. 주요 2차 유효성 평가 변수는 전체 집단(모든 무작위 배정된 HR+ 환자와 HR- 환자)에서 RECIST v1.1에 기초하여 BICR에 의해 평가된 PFS, HR+ 환자의 OS 및 전체 집단의 OS였다. ORR, DOR, 환자 성과 보고(PRO, Patient Reported Outcomes)는 2차 평가 변수였다.
치료군 간 인구통계 및 베이스라인 종양 특성은 유사하였다. 557명의 무작위 배정된 환자 중 연령의 중앙값은 56.5세(범위 28.4 ~ 80.5)였고, 23.5%가 65세 이상이었으며, 여성 99.6%, 남성 0.4%, 백인 47.9%, 아시아인 40.0%, 흑인 또는 아프리카계 미국인 1.8%였다. 환자의 전신수행 상태는 베이스라인에서 0(54.8%) 또는 1(45.2%)이었고, IHC 1+ 57.6%, IHC 2+/ISH- 42.4%, 간 전이 69.8%, 폐 전이 32.9%, 뇌전이 5.7%였다. 전이성 환경에서, 환자들은 이전 전신 요법 약제수의 중앙값은 3(범위: 1 ~ 9)이었고, 57.6%가 이전에 1가지 이상의 화학요법을 받았으며, 40.9%가 이전에 2가지의 화학요법을 받았고, 조기 진행 환자(선행/보조요법 환경에서 진행됨) 3.9%였다. HR+환자의 경우 이전 내분비 요법 약제수의 중앙값은 2(범위: 0 ~ 9)였고, 70%가 이전에 CDK4/6i 치료를 받았다.
이 연구는 HR+ 코호트와 전체 집단에서 화학요법에 비해 이 약에 무작위 배정된 환자의 OS와 PFS가 통계적으로 유의하고 임상적으로 유의미하게 개선되었음을 입증하였다.
유효성 결과는 표 9에 요약되어 있다.
표 9: DESTINY-Breast04의 유효성 결과
|
유효성
평가변수 |
HR+ 코호트 |
전체 집단
(HR+ 코호트와
HR- 코호트) |
|
이 약
(N=331) |
화학요법
(N=163) |
이 약
(N=373) |
화학요법
(N=184) |
|
전체 생존기간 |
|
사례 수 (%) |
126 (38.1) |
73 (44.8) |
149 (39.9) |
90 (48.9) |
|
중앙값, 개월
(95% CI) |
23.9 (20.8, 24.8) |
17.5 (15.2, 22.4) |
23.4 (20.0, 24.8) |
16.8 (14.5, 20.0) |
|
위험비(HR)
(95% CI) |
0.64 (0.48, 0.86) |
0.64 (0.49, 0.84) |
|
p-value |
0.0028 |
0.001 |
|
BICR에 의한 무진행 생존기간 |
|
사례 수 (%) |
211 (63.7) |
110 (67.5) |
243 (65.1) |
127 (69.0) |
|
중앙값, 개월
(95% CI) |
10.1 (9.5, 11.5) |
5.4 (4.4, 7.1) |
9.9 (9.0, 11.3) |
5.1 (4.2, 6.8) |
|
위험비(HR)
(95% CI) |
0.51 (0.40, 0.64) |
0.50 (0.40, 0.63) |
|
p-value |
<0.0001 |
<0.0001 |
CI = 신뢰구간
HR 상태, 이전의 CDK4/6i 치료, 이전 화학요법 약제수, IHC 1+ 및 IHC 2+/ISH- 상태를 포함하여 사전에 명시된 하위군에서 일관된 OS 및 PFS 이익이 관찰되었다. HR- 하위군에서 이 약에 무작위 배정된 환자의 OS 중앙값은 18.2개월(95% CI: 13.6, 추정 불가능)인데 비해, 화학요법에 무작위 배정된 환자의 OS 중앙값은 8.3개월(95% CI: 5.6, 20.6)이었고, 위험비는 0.48(95% CI: 0.24, 0.95)이었다. PFS 중앙값은 이 약에 무작위 배정된 환자에서 8.5개월(95% CI: 4.3, 11.7)였고 화학요법에 무작위 배정된 환자에서 2.9개월(95% CI: 1.4, 5.1)이었으며, 위험비는 0.46(95% CI: 0.24, 0.89)였다.
(2) 절제 불가능한 또는 전이성 비소세포폐암
이 약은 DESTINY-Lung01과 2가지 용량으로 수행한 Destiny-Lung02에서 평가되었다. DESTINY-Lung02의 매 3주 정맥 내 주입되는 권장 용량 5.4 mg/kg이 아래에 기술되어 있다.
이 약의 유효성 및 안전성은 2상, 무작위 배정, 2개군, 다기관 연구에서 평가되었다. 이 연구에는 백금 기반 화학요법제를 포함하여야 하는 이전의 항암요법을 최소 1회 받은, HER2 돌연변이가 있는 전이성 비소세포폐암 성인 환자가 포함되었다. 환자는 종양 검체의 HER2 활성화(ERRB2) 돌연변이 유무에 따라 이 약의 치료 대상으로 선정되었다. 활성화된 HER2 돌연변이가 있는 비소세포폐암을 진단하기 위해, 해당 지역에서 검증된 검사법(차세대 염기서열 분석(NGS), Polymerase chain reaction, 질량분석법))을 사용하였다. T-DXd 5.4mg/kg 코호트에 등록된 대상자들의 가용한 보관된 및/또는 새로 수집된 종양조직의 포르말린 고정 파라핀 포매(FFPE) 과정을 거친 샘플은 회고적으로 중앙검사기관에서 Oncomine Dx Target Test (ODxT Test)로 검사를 진행하였다. 환자는 매 3주 이 약 5.4 mg/kg 또는 6.4 mg/kg을 투여 받도록 2:1로 각각 무작위 배정되었다. 무작위 배정은 이전의 항 예정된 세포사멸 수용체-1(programmed cell death receptor-1, PD-1) 및/또는 항 예정된 세포사멸 리간드-1(programmed cell death-ligand 1, PD-L1) 치료를 받은 환자와 그러한 치료를 받지 않은 환자에 의해 층화되었다. 질병 진행, 사망, 동의서 철회 또는 허용할 수 없는 독성이 나타날 때까지 치료를 시행하였다. 이 연구는 스테로이드 치료를 필요로 하는 간질성 폐질환/폐염증 병력 또는 스크리닝 시 간질성 폐질환/폐염증이 있는 환자와 임상적으로 유의한 심장 질환이 있는 환자를 제외하였다. 또한, 치료받지 않고 증상이 있는 뇌전이가 있는 환자 또는 ECOG PS가 >1인 환자도 제외하였다.
주요 유효성 평가 변수는 RECIST 1.1로 BICR에 의해 평가된 확정 ORR이었다. DOR, PFS 및 OS는 2차 평가 변수였다.
인구통계 및 베이스라인 질병 특성은 다음과 같았다. 연령 중앙값 59.4세(범위: 31 ~ 84), 여성(63.7%), 아시아인(63.7%), 백인(22.5%) 또는 기타(13.7%), ECOG 전신 수행 상태 0(28.4%) 또는 1(71.6%). 97.1%가 ERBB2 인산화효소 영역에 돌연변이가 존재하였고, 2.9%가 세포 외 영역에 돌연변이가 존재하였다. 34.3%가 안정적인 뇌전이가 존재하였고, 46.1%가 과거 흡연자였고, 현재 흡연자는 없었다. 21.6%가 이전에 폐 절제술을 받았다. 전이성 환경에서 32.4%가 이전에 2가지 이상의 전신 요법을 받았고, 100%가 백금 기반 요법을 받았고, 73.5%가 항 PD-1/PD-L1 요법을 받았으며, 50.0%가 이전에 백금 요법과 항 PD-1/PD-L1 요법을 병용 투여 받았다.
유효성 결과는 표 10에 요약되어 있다. 초기 반응까지의 시간의 중앙값은 1.8개월(범위: 1.2 ~ 7.0개월)이었다.
표 10: DESTINY-Lung02의 유효성 결과
|
유효성 평가변수 |
DESTINY-Lung02
5.4 mg/kg
N=102 |
|
확정 객관적 반응률 |
|
|
n (%) |
50 (49.0) |
|
(95% CI)* |
(39.0, 59.1) |
|
완전 반응 n (%) |
1 (1.0) |
|
부분 반응 |
49 (48.0) |
|
반응 기간
중앙값, 개월(95% CI)† |
16.8 (6.4, NE) |
*ORR 95% CI calculated using Clopper-Pearson method
CI = 신뢰구간, NE = 추정 불가능(not estimable)
†95% CI: Brookmeyer-Crowley 방법을 사용하여 계산됨
(3) 국소 진행성 또는 전이성 위암
이 약의 유효성 및 안전성은 한국 및 일본에서 수행된 2상, 다기관, 공개, 무작위 배정 연구에서 입증되었다(DESTINY-Gastric01). 이 연구에는 트라스투주맙, 플루오로피리미딘 약제 및 백금 약제를 포함하여 최소 2개 이상의 치료를 받은 국소 진행성 또는 전이성 HER2 양성 위 또는 위식도접합부 선암종 성인 환자가 포함되었다. 환자는 이 약(n=126) 또는 의사가 선택한 화학요법(이리노테칸(n=55) 또는 파클리탁셀(n=7)) 중 하나를 투여받기 위하여 2:1로 무작위 배정되었다. 무작위 배정은 HER2 상태(IHC 3+ 또는 IHC2+/ISH 양성), ECOG 전신수행 상태(0 또는 1) 및 지역(일본 또는 한국)에 의해 층화되었다. 이 약은 6.4mg/kg를 3주에 한번 정맥주입으로 투여하였다. 이리노테칸 단독요법은 2주에 한 번 정맥주입으로 150mg/m2 투여하였다. 파클리탁셀 단독요법은 매주 정맥주입으로 80mg/m2 투여하였다. IHC 3+ 또는 IHC 2+/ISH 양성으로 정의된 HER2 양성을 중앙에서 확인하기 위하여, 종양 샘플이 요구되었다. 이 연구는 스크리닝 단계에서 간질성 폐질환 및/또는 간질성 폐질환 치료 이력이 있는 환자, 임상적으로 유의한 심장질환 이력이 있는 환자, 활성 뇌전이가 있는 환자는 제외하였다. 질병 진행, 사망, 동의서 철회 또는 허용할 수 없는 독성이 나타날 때까지 치료를 시행하였다. 1차 유효성 평가 변수는 RECIST v1.1에 기초하여 ICR에 의해 평가된 객관적 반응률(ORR)이었다. 전체 생존(OS)은 주요 2차 평가변수였다. 무진행 생존기간(PFS), 반응 기간(DOR) 및 확정 객관적 반응률(confirmed ORR)은 추가적인 2차 평가변수였다.
치료군 간 인구통계 및 베이스라인 질병 특성은 유사하였다. 188명의 환자 중 연령의 중앙값은 66세(범위 28~82)였고, 남성 76%, 아시아인 100% 였다. 환자의 ECOG 전신 수행 상태 0(49%) 또는 1(51%)이었다. 87%는 위 선암종, 13%는 위식도접합부암 선암종, 76%는 IHC 3+, 23%는 IHC 2+/ISH 양성, 65%는 수술 불가능한 진행성 암, 35%는 수술 후 재발암, 54%는 간전이, 29%는 폐전이였다. 대상 병변의 지름 합계는 47%에서 5cm 미만, 30%에서 5cm 이상에서 10cm 미만, 17%에서 10cm 이상이었다. 국소 진행성 또는 전이성 환경에서 55%는 이전 두 가지, 45%는 이전 3가지 이상의 치료를 받았다.
일차 분석 결과, 화학요법 치료군과 비교하여 이 약 투여군에서 통계적으로 유의하고 임상적으로 유의미한 ORR 및 OS의 개선을 나타내었다. 트라스투주맙을 포함한 요법을 투여 받지 않은 환자에 대한 안전성 및 유효성은 확립되어 있지 않다. 일차 분석과 업데이트된 분석으로부터의 유효성 결과는 표 11에 요약되어 있다.
표 11. DESTINY-Gastric01의 유효성 결과(Intent-to-Treat군 분석)
|
유효성 평가변수 |
일차 분석 (자료 마감 시점 2019년 11월 8일) |
업데이트된 분석 (자료 마감 시점 2020년 6월 3일) |
|
이 약
N=126 |
의사가 선택한 화학요법 N=62 |
이 약
N=126 |
의사가 선택한 화학요법 N=62 |
|
전체 생존 기간(OS)* |
|
중앙값, 개월(95% CI)† |
12.5 (9.6, 14.3) |
8.4 (6.9,10.7) |
12.5 (10.3, 15.2) |
8.9 (6.4, 10.4) |
|
위험비(HR)(95% CI)‡ |
0.59 (0.39, 0.88) |
0.60 (0.42, 0.86) |
|
Stratified Log-rank p-value‡ |
p=0.0097 |
p=0.0051** |
|
무진행 생존(PFS)§ |
|
중앙값, 개월(95% CI)† |
5.6 (4.3, 6.9) |
3.5 (2.0, 4.3) |
5.6 (4.3, 6.9) |
3.5 (2.0, 4.3) |
|
위험비(HR)(95% CI)‡ |
0.47 (0.31, 0.71) |
0.47 (0.31, 0.71) |
|
객관적 반응률(ORR)§ |
|
n (%) |
61 (48.4) |
8 (12.9) |
61 (48.4) |
8 (12.9) |
|
95% CI¶ |
(39.4, 57.5) |
(5.7, 23.9) |
(39.4, 57.5) |
(5.7, 23.9) |
|
p-value‡,# |
p<0.0001 |
P<0.0001** |
|
완전 반응(CR) n (%) |
11 (8.7) |
0 (0.0) |
11 (8.7) |
0 (0.0) |
|
부분 반응(PR) n (%) |
50 (39.7) |
8 (12.9) |
50 (39.7) |
8 (12.9) |
|
안정 병변(SD) n (%) |
46 (36.5) |
30 (48.4) |
47 (37.3) |
30 (48.4) |
|
질병 진행(PD) n (%) |
15 (11.9) |
18 (29.0) |
15 (11.9) |
18 (29.0) |
|
평가 불가(Not Evaluable) n (%) |
4 (3.2) |
6 (9.7) |
3 (2.4) |
6 (9.7) |
|
확정 객관적 반응률(ORR)§ |
|
n (%) |
51 (40.5) |
7 (11.3) |
50 (39.7) |
7 (11.3) |
|
95% CI¶ |
(31.8, 49.6) |
(4.7, 21.9) |
(31.1, 48.8) |
(4.7, 21.9) |
|
p-value‡,# |
p<0.0001 |
p<0.0001** |
|
완전 반응(CR) n (%) |
10 (7.9) |
0 (0.0) |
10 (7.9) |
0 (0.0) |
|
부분 반응(PR) n (%) |
41 (32.5) |
7 (11.3) |
40 (31.7) |
7 (11.3) |
|
안정 병변(SD) n (%) |
55 (43.7) |
31 (50.0) |
57 (45.2) |
31 (50.0) |
|
질병 진행(PD) n (%) |
15 (11.9) |
18 (29.0) |
15 (11.9) |
18 (29.0) |
|
평가 불가(Not Evaluable) n (%) |
5 (4.0) |
6 (9.7) |
4 (3.2) |
6 (9.7) |
|
확정 반응 지속 기간(DOR)§ |
|
중앙값, 개월(95% CI)† |
11.3 (5.6, NE) |
3.9 (3.0, 4.9) |
12.5 (5.6, NE) |
3.9 (3.0, 4.9) |
CI = 신뢰구간; NE = 추정 불가능 (not estimable)
*전체 생존기간(OS)은 통계적으로 유의미한 객관적 반응률(ORR) 결과에 따라 평가함.
†카플란-마이어 추정치에 따른 중앙값; Brookmeyer-Crowley 방법을 사용하여 계산된 중앙값의 95% 신뢰구간
‡지역별로 층화함.
§독립 중앙 검토(ICR)의 평가
¶95% 정확 이항 신뢰구간
#Cochran-Mantel-Haenszel test 기준
**설명 목적으로 제공된 Nominal P-값. OS 및 확정되지 않은 ORR에 대한 일차 분석에서 통계적 유의성이 확립되었음.
4) 독성시험 정보
(1) 동물 독성학 및/또는 약리학
6주 반복투여 독성연구에서 랫드에 트라스투주맙데룩스테칸 197mg/kg (AUC 기준 임상 용량 5.4mg/kg의 약 31배)까지 용량으로 3주에 한 번 투여하였다. 장, 림프/혈액 기관(흉부, 림프절, 골수), 신장, 피부, 고환 및 앞니에서 독성이 관찰되었다. 고환 및 앞니 변화를 제외하고, 관찰된 모든 변화는 9주 간의 회복 기간 후 모두 가역적이었다.
3개월 반복투여 독성연구에서 원숭이에게 트라스투주맙데룩스테칸 30mg/kg(AUC 기준 임상 용량 5.4mg/kg의 약 9배)까지 용량으로 3주에 한 번 투여하였다. 장, 고환, 피부, 골수, 신장, 및 폐에서 독성이 관찰되었다. 폐독성은 최대 용량(30mg/kg)에서 관찰되었고, 조직병리학적으로 3개월 회복기간 후 가역성을 보이는 발포성 폐포 대식세포 및 초점성 폐포 및/또는 간질성 염증의 집합으로 특징지어졌다. 피부와 신장을 제외한 다른 장기에서 관찰된 변화도 3개월간의 회복기간 후 가역성 또는 가역성 쪽으로 경향을 나타내었다.
(2) 변이원성/발암성
트라스투주맙데룩스테칸의 토포이소머라아제 I 억제제 성분은 생체 내 시험의 랫드 골수 미세핵 분석 및 시험관 내 시험의 중국 햄스터 폐염색체 이상 분석에서 모두 염색체 이상유발을 보였고, 시험관 내 시험의 박테리아 복귀 돌연변이 시험에서 변이원성은 유발하지 않았다.
트라스투주맙데룩스테칸으로 발암성 연구는 수행되지 않았다.
(3) 수태능 장애 및 최기형성
트라스투주맙데룩스테칸으로 수행된 수태능 연구는 없다. 일반적인 동물 독성연구 결과에 따르면 트라스투주맙데룩스테칸은 남성의 생식력과 수태능을 손상시킬 수 있다.
트라스투주맙데룩스테칸으로 수행된 동물 생식력 또는 발달 독성 연구는 없다. 일반적인 동물 독성연구 결과에 따르면 트라스투주맙데룩스테칸과 토포이소머라아제 I 억제제 성분은 빠르게 분열하는 세포(림프/조혈기관, 장 또는 고환)에 독성을 나타내었고, 토포이소머라아제 I 억제제는 배아독성과 최기형성의 잠재성을 나타내는 유전독성이 있었다.
