사용상의 주의사항
1. 다음 환자에게는 투여하지 말 것
1) 요저류 증상이 있는 환자
2) 중독성 거대결장을 포함한 중증의 위장관 상태를 가진 환자
3) 중증근무력증 환자
4) 협우각 녹내장 환자
5) 이 약 또는 이 약에 함유된 성분에 과민성이 있는 환자
6) 혈액투석중인 환자
7) 중증의 간장애환자(Child-Pugh 등급C)
8) 중증의 신장애환자이거나 중등도의 간장애 환자이면서 강력한 CYP3A4 저해제(예 : 케토코나졸)를 투약하고 있는 환자
9) 갈락토오스 불내성, Lapp 유당분해효소 결핍, 포도당-갈락토오스 흡수장애와 같은 유전적인 문제를 가진 환자
2. 다음 환자에게는 신중히 투여할 것
1) 요저류의 위험이 있는 현저한 방광출구폐색 환자
2) 위장관 폐쇄성 질환자
3) 위장관 운동성 감소의 위험성이 있는 환자
4) 중증의 신장애환자(creatinine clearance≤30ml/min) : 1일 최대용량 5mg을 초과해서는 안된다.
5) 중등도의 간장애환자(Child-Pugh 등급B): 1일 최대용량 5mg을 초과해서는 안된다.
6) 강력한 CYP3A4 저해제(예 : 케토코나졸)를 병용투여중인 환자
7) 열공허니아(틈새탈장, hiatus hernia) 환자, 위식도역류 환자 및 식도염을 일으키거나 악화시킬 수 있는 비스포스포네이트와 같은 약을 현재 투여중인 환자
8) 자율신경병증 환자
3. 이상반응
1) 외국임상시험에서 보고된 이상반응
무작위, 위약대조 시험을 통해 1,811명의 환자에 대한 이 약의 안전성을 평가하였다. 항무스카린 제제의 예상되는 이상반응은 구강건조, 변비, 시야흐림(조절이상), 요저류, 안구건조이다. 이 약을 투여받은 환자들에서 보고된 가장 흔한 이상반응은 구강건조와 변비였으며 이 두 가지 이상반응의 발현율은 5mg 투여군에 비해 10mg 투여군에서 더 높았다. 4건의 12주 이중맹검 임상시험에서 3건의 위장관련 중대한 이상반응이 있었으며, 모두 이 약 10mg을 투여받은 환자에서 나타났다(대변막힘 1건, 결장폐쇄, 1건, 장폐쇄 1건). 이중맹검시험에서 중대한 이상반응의 전체비율은 2%였다. 이 약 5mg을 투여받은 환자에서 혈관신경성부종 1건이 보고되었다. 이 약을 12개월 동안 투여받은 환자에 대한 이상반응의 발현율과 중증도는 이 약을 12주 동안 투여받은 환자와 비교하여 유사하였다. 이상반응으로 인해 이 약을 중단하게 된 가장 흔한 원인은 구강건조로 1.5%였다. 12주, 무작위, 위약대조 임상시험에서 이 약 5mg 또는 10mg을 1일 1회 투여받은 환자에서 인과관게와 상관없이 위약군에 비해 발현율이 더 높고 1% 이상 발생한 이상반응은 [표1]과 같다.
|
[표 1] 외국임상시험에서 위약보다 높은 1% 이상 발생한 이상반응 |
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이상반응, (%) |
위약
(1,216명) |
솔리페나신숙신산염 5mg
(578명) |
솔리페나신숙신산염 10mg
(1,233명) |
|
이상반응이 발생한 환자 수 |
634 명 |
265 명 |
773 명 |
|
위장관계 |
|
구강건조 |
4.2 |
10.9 |
27.6 |
|
변비 |
2.9 |
5.4 |
13.4 |
|
오심 |
2.0 |
1.7 |
3.3 |
|
소화불량 |
1.0 |
1.4 |
3.9 |
|
상복부통 |
1.0 |
1.9 |
1.2 |
|
구토 NOS |
0.9 |
0.2 |
1.1 |
|
감염 |
|
요로감염 NOS |
2.8 |
2.8 |
4.8 |
|
인플루엔자 |
1.3 |
2.2 |
0.9 |
|
인두염 NOS |
1.0 |
0.3 |
1.1 |
|
정신신경계 |
|
어지러움 |
1.8 |
1.9 |
1.8 |
|
우울증 NOS |
0.8 |
1.2 |
0.8 |
|
시계이상 |
|
시야흐림 |
1.8 |
3.8 |
4.8 |
|
안구건조 NOS |
0.6 |
0.3 |
1.6 |
|
신장 및 비뇨기계 |
|
요저류 |
0.6 |
0 |
1.4 |
|
전신 및 투여부위 |
|
하지부종 |
0.7 |
0.3 |
1.1 |
|
피로 |
1.1 |
1.0 |
2.1 |
|
호흡기계 |
|
기침 |
0.2 |
0.2 |
1.1 |
|
심혈관계 |
|
고혈압 |
0.6 |
1.4 |
0.5 |
* NOS : not otherwise specified(따로 분류되지 않는)
2) 국내 임상시험에서 보고된 이상반응
국내에서 실시된 무작위배정, 이중맹검, 톨터로딘 대조, 임상시험을 통해 354명의 환자에 대한 안전성을 평가하였다. 이 약을 투여받은 환자들에서 보고된 가장 흔한 이상반응은 구강건조, 시야흐림, 변비였다. 인과관계와 상관없이 2%이상 발생한 이상반응은 [표 2]와 같다.
|
[표 2] 국내임상시험에서 2%이상 발생한 이상반응 |
|
이상반응, (%) |
톨터로딘
(118명) |
솔리페나신숙신산염 5mg
(118명) |
솔리페나신숙신산염 10mg
(118명) |
|
이상반응이 발생한 환자 수 |
59명 |
49 명 |
72 명 |
|
위장관계 |
|
구강건조 |
18.6 |
7.6 |
19.5 |
|
변비 |
2.5 |
6.8 |
14.4 |
|
소화불량 |
1.7 |
2.5 |
3.4 |
|
상복부통 |
0.9 |
1.7 |
3.4 |
|
시계이상 |
|
시야흐림 |
10.2 |
13.6 |
17.0 |
|
안구건조 NOS |
2.5 |
0.0 |
0.9 |
|
신장 및 비뇨기계 |
|
배뇨곤란 |
5.1 |
0.9 |
5.1 |
|
요속감소 |
2.5 |
2.5 |
2.5 |
|
방광후중(방광이 묵직한
느낌, vesical tenesmus) |
2.5 |
0.9 |
0.9 |
|
감염 |
|
방광염 |
1.7 |
2.5 |
1.7 |
|
코인두염 |
2.5 |
0.9 |
0.9 |
* NOS : not otherwise specified(따로 분류되지 않는)
3) 외국에서의 시판 후 경험
다음의 이상반응은 전세계에서 시판 후 자발적으로 보고되었기 때문에 이들 이상반응의 빈도를 평가할 자료는 없다.
① 위장관계 : 구토, 위식도역류질환, 장폐색
② 전신 및 투여부위 : 말초부종
③ 정신신경계 : 두통, 환각, 어지러움, 졸림, 섬망
④ 신장 및 비뇨기계 : 요저류, 신장애
⑤ 피부 및 피하조직 : 가려움, 발진, 두드러기, 혈관부종, 다형홍반, 박탈성 피부염
⑥ 심혈관계 : 심방세동, 심계항진, 빈맥, 다형심실성빈맥(토르사데 드 포인트), 심전도상 QT 연장
⑦ 간장 : 간기능 검사(AST, ALT, GGT) 이상
⑧ 대사 및 영양 : 식욕감퇴, 고칼륨혈증
⑨ 호흡기계 : 발성장애
⑩ 면역계 : 아나필락시스 반응
⑪ 눈 : 녹내장
⑫ 근골격계 및 결합조직 : 근위약
4) 국내 시판 후 조사
① 국내에서 재심사를 위하여 6년동안 8,616명을 대상으로 실시한 시판 후 사용성적조사결과 유해사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 12.62%(1,087/8,616명)[1,245건]로 보고되었고, 이 중 이 약과 인과관계를 배제할 수 없는 약물유해반응 발현율은 11.46%(987/8,616명) [1,119건]로 보고되었다.
중대한 유해사례 발현율은 인과관계와 상관없이 0.27%(23/8,616명)[24건]로 요저류 8건, 혈중크레아티닌증가 3건, 천공성십이지장궤양, 배뇨불능, 급성신부전, 방광경부폐쇄, 신기능장애악화, 폐렴, 전립샘특이항원증가, 난소암종, 담관암, 자궁암, 심근경색증, 심박출량감소, 연조직염이 각 1건 순으로 보고되었으며, 이중 이약과 인과 관계를 배제할 수 없는 약물유해반응발현율은 0.1%(9/8,616명)[9건]로 요저류 7건, 배뇨불능, 급성신부전 각 1건이 보고되었다.
예상하지 못한 유해사례는 0.77%(66/8,616명)[70건]로 혈중크레아티닌증가 5건, 빈뇨, 얼굴부종 각 4건, 배뇨장애, 전립샘특이항원증가 각 3건, 설사, 긴박뇨, 신경인성방광, 피부저림, 전신부종, 남성회음부통증, 불면증 각 2건, 천공성십이지장궤양, 헛배부름, 급성신부전, 야뇨증, 요량감소, 요로결석, 요실금, 감각이상, 보행곤란, 사지떨림, 가슴긴장, 가슴통증, 눈주위부종, 부종, 양성전립선비대증, 남성생식기가려움증, 발기감소, 발기부전, 비정상오르가즘, 역행성사정, 혈정액, 폐렴, 각화증, 탈모, 가라앉는느낌, 불안, 성욕감소, 난소암종, 담관암, 자궁암, 등통증, 질출혈, 심근경색증, 심박출량감소, 실신, 청력장애, 연조직염 각 1건 순으로 보고되었으며, 이 중 이 약과 인과관계를 배제할 수 없는 약물유해반응 발현율은 0.35% (30/8,616명)[32건]로 얼굴부종 4건, 빈뇨, 배뇨장애 각 3건, 긴박뇨, 신경인성방광, 피부저림 각 2건, 설사, 헛배부름, 급성신부전, 야뇨증, 요량감소, 감각이상, 전신부종, 가슴긴장, 눈주위부종, 부종, 남성회음부통증, 양성전립선비대증, 남성생식기가려움증, 발기부전, 불면증, 불안 각 1건이 보고되었다.
② 이 약에 대한 국내 재심사 유해사례와 자발적 부작용 보고자료를 국내 시판 허가된 모든 의약품을 대상으로 보고된 유해사례 보고자료와 재심사 종료시점에서 통합 평가한 결과, 다른 모든 의약품에서 보고된 유해사례에 비해 이 약에서 통계적으로 유의하게 많이 보고된 유해사례 중 새로 확인된 것들은 다음과 같다. 다만, 이 결과가 해당성분과 다음의 유해사례간에 인과관계가 입증된 것을 의미하는 것은 아니다.
- 대사 및 영양질환 : 갈증
- 생식기계 : 발기부전
4. 일반적 주의
1) QT연장 증후군, 고칼륨혈증 등의 위험요인이 동반된 환자에게서 QT 연장 및 다형심실성빈맥(토르사데 드 포인트)가 관찰되었다.
2) 이 약을 투여 받은 일부 환자에서 기도폐색이 동반된 혈관부종이 보고되었다. 이 약의 투여 중 혈관 부종이 발생할 경우 이 약의 투여를 중단하고 적절한 치료 및 처치를 취해야 한다.
3) 이 약을 투여 받은 몇몇 환자에게서 아나필락시스 반응이 보고되었다. 아나필락시스 반응이 나타난 환자의 경우 이 약의 투여를 중단하고 적절한 치료 및/또는 처치를 취해야 한다.
4) 이 약을 투여하기 전에 빈뇨의 다른 원인들(예 : 심부전, 신질환)에 대해서도 평가되어야 한다. 요로감염이 있을 경우에는 적절한 항균치료를 실시해야 한다.
5) 신경인성 배뇨근 과활동성 환자에서의 안전성 및 유효성은 확립된 바 없다.
6) 이 약의 최대효과는 4주 후에 나타난다.
7) 다른 항콜린성 약물들처럼 이 약에 의해 시야흐림, 졸림, 피로가 드물게 나타날 수 있으므로 운전 및 기계조작능력에 부정적 영향을 미칠 수 있다.
5. 상호작용
1) 약리학적 상호작용
① 항콜린성 약물과 병용 투여할 경우 이 약의 치료 효과를 증대시키거나 바람직하지 않은 효과가 나타날 수 있다. 이 약의 치료를 중단한 후 다른 항콜린성 약물로 치료를 할 경우 약 1주일 정도의 휴약기가 필요하다. 콜린 수용체 효능약을 병용 투여할 경우 이 약의 치료효과가 감소될 수 있다.
② 이 약은 메토클로프라미드, 시사프라이드와 같은 위장관 운동성을 증가시키는 약물의 효과를 감소시킬 수 있다.
2) 약물동력학적 상호작용
시험관내(in vitro) 실험 결과, 이 약은 치료 농도에서 사람 간 마이크로솜에서 추출된 CYP1A1/2, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4를 저해하지 않았다. 따라서, 이 약은 이러한 CYP 효소에 의해 대사되는 약물의 청소율(clearance)을 변화시키지 않을 것 같다.
3) 이 약의 약물동력학에 대한 다른 약물들의 영향
① 이 약은 CYP3A4에 의해 대사된다. 강력한 CYP3A4 저해제인 케토코나졸 200mg/day을 병용 투여한 경우 이 약의 AUC는 2배 증가되었고, 케토코나졸 400mg/day를 투여한 경우에는 이 약의 AUC가 3배 증가되었다. 따라서, 케토코나졸 또는 다른 강력한 CYP3A4 저해제(예 : 리토나비어, 넬피나비어, 이트라코나졸)를 이 약과 병용 투여하는 경우에는 이 약의 1일 최대용량을 5mg으로 제한해야 한다.
② 중증의 신장애 환자 또는 중등도 간장애 환자에게는 이 약을 강력한 CYP3A4 저해제와 병용투여하지 말아야 한다.
③ 친화성이 더 높은 CYP3A4 기질이 이 약에 미치는 영향과 효소유도가 이 약과 그 대사체의 약물동력학에 미치는 영향에 대한 시험은 수행되지 않았다. 그러나, 이 약은 CYP3A4에 의해 대사가 이루어지기 때문에, 친화성이 더 높은 CYP3A4 기질(예 : 베라파밀, 딜티아젬) 및 CYP3A4 유도제(예 : 리팜피신, 페니토인, 카르바마제핀)와 약물동력학적 상호작용이 일어날 가능성이 있다.
4) 다른 약물들의 약물동력학에 대한 이 약의 영향
① 경구피임약 : 이 약은 복합 경구피임약(에치닐에스트라디올/레보놀게스트렐)과 약물동력학적 상호작용을 나타내지 않았다.
② 와파린 : 이 약은 R-와파린 또는 S-와파린의 약물동력학에 변화를 주지 않았다. 또한 와파린에 의한 프로트롬빈 시간(prothrombin time)에 대해서도 이 약은 영향을 미치지 않았다.
③ 디곡신 : 이 약은 건강한 피험자를 대상으로 한 디곡신의 약물동력학에 대해 영향을 미치지 않았다.
6. 임부에 대한 투여
임부 치료에 대한 임상 경험은 없다. 동물실험 결과 생식능력, 배자/태자 생성, 분만에 직접적인 영향은 없었다. 그러나 임신한 여성에 대한 위험성은 알려지지 않았으므로 임부에게 이 약을 투여할 경우 주의가 요구된다.
7. 수유부에 대한 투여
모유로의 이행에 대한 자료는 없다. 마우스에서 이 약과 그 대사체는 유즙으로 분비되었고 농도 의존적으로 신생자의 사망을 일으켰다. 따라서 수유중 이 약의 사용은 피해야 한다.
8. 소아에 대한 투여
소아에서의 안전성과 유효성은 확립된 바 없다. 따라서 이 약을 소아 환자에게 투여하지 말아야 한다.
9. 과량 투여시의 처치
1) 건강한 지원자에게 투여된 이 약의 최대용량은 1회 용량으로서 100mg이었다. 이 용량에서 가장 흔한 이상반응은 두통(경증), 구갈(중등도), 어지러움(중등도), 졸음(경증), 시야흐림(중등도)이었다.
2) 환자에게 사고로 투여된 이 약의 최대용량은 5시간 동안 280mg이었다. 의식수준의 변화는 있었으나 입원을 필요로 하지는 않았다.
3) 이 약의 과량 투여시에는 약용탄으로 치료해야 한다. 위세척을 실시할 수 있으나 구토를 유도하지는 말아야 한다.
4) 다른 항콜린성 약물들처럼 과량투여시 관련 증상은 다음과 같이 처치한다.
① 중증의 중추성 항콜린 효과(예 : 환각, 과도한 흥분)가 현저할 경우에는 피조스티그민 또는 카바콜로 치료한다.
② 경련 및 과도한 흥분이 일어나는 경우에는 벤조다이아제핀계 약물로 치료한다.
③ 호흡부전증의 경우에는 인공호흡을 실시한다.
④ 빈맥은 베타-차단제로 치료한다.
⑤ 요저류는 카테터삽입법으로 치료한다.
⑥ 동공산대는 필로카르핀 점안액으로 치료하고 환자를 암실에 있게 한다.
5) 다른 항무스카린 약물과 마찬가지로 과량투여시 QT 연장의 위험성이 있는 환자(예 : 저칼륨혈증, 서맥, QT 간격을 연장시키는 것으로 알려진 약물의 병용투여) 및 심장질환 병력(예 : 심근허혈, 부정맥, 울혈성심부전)이 있는 환자에 대해서 특별한 주의가 필요하다.
10. 의약품동등성시험정보
주111. 기타
1) 이 약은 다음 시험에서 유전독성을 나타내지 않았다 : Salmonella typhimurium 또는 Escherichia coli을 이용한 돌연변이시험, 사람 말초혈액 림프구세포에서 염색체이상시험 등 체외시험, 랫드 소핵시험 등 체내시험
2) 이 약을 수컷과 암컷 마우스에게 200mg/kg/day(최대임상권장용량[MRHD]의 5배 및 9배에 해당하는 용량)까지 104주간 투여한 경우 및 수컷과 암컷 랫드에게 각각 20, 15mg/kg/day(MRHD의 1배 미만에 해당하는 용량)까지 104 주간 투여한 경우, 종양의 증가는 나타나지 않았다.
3) 이 약은 수컷과 암컷 마우스에게 250mg/kg/day(MRHD의 13배 미만에 해당하는 용량), 수컷 랫드에게 50mg/kg/day(MRHD의 1배 미만에 해당하는 용량), 암컷 랫드에게 100mg/kg/day(MRHD의 1.7배에 해당하는 용량)을 투여한 경우 생식능, 수태능, 초기배발생에 영향을 미치지 않았다.
10. 의약품동등성시험 정보
주1가. 시험약 솔리신정10mg[위더스제약㈜]과 대조약 베시케어정10밀리그램(솔리페나신숙신산염)[한국아스텔라스제약㈜]을 2X2 교차시험으로 각 1정씩 건강한 성인 39명에게 공복 시 단회 경구 투여하여 혈중 솔리페나신을 측정한 결과, 비교평가항목치(AUCt, Cmax)를 로그변환하여 통계처리하였을 때, 평균치 차의 90% 신뢰구간이 log 0.8에서 log 1.25 이내로서 생물학적으로 동등함을 입증하였다.
|
구분 |
비교평가항목 |
참고평가항목 |
|
AUC0-168hr(ng ㆍhr/mL) |
Cmax
(ng/mL) |
Tmax(hr) |
t1/2(hr) |
|
대조약 |
베시케어정10밀리그램[한국아스텔라스제약(주)] |
737.1±236.3 |
14.11±3.73 |
5.00
(3.00~8.00) |
49.85±14.03 |
|
시험약 |
솔리신정10mg[위더스제약(주)] |
652.4±214.7 |
12.23±2.61 |
5.00
(3.00~8.00) |
48.60±12.26 |
|
90% 신뢰구간*
(기준 : log 0.8 ~ log 1.25) |
log 0.8600
~ log 0.9363 |
log 0.8396
~ log 0.9190 |
- |
- |
|
(AUCt, Cmax, t1/2 ; 평균값±표준편차, Tmax ; 중앙값(범위), n=39)
AUCt : 투약시간부터 최종혈중농도 정량시간 t까지의 혈중농도-시간곡선하면적
Cmax : 최고혈중농도
Tmax : 최고혈중농도 도달시간
t1/2 : 말단 소실 반감기
* 비교평가항목치를 로그변환한 평균치 차의 90%신뢰구간 |
나. 의약품동등성시험기준 제7조제2항에 따라, 시험약 솔리신정5mg(솔리페나신숙신산염)[위더스제약㈜]은 대조약 솔리신정10mg(솔리페나신숙신산염)[위더스제약㈜]과의 비교용출시험자료를 제출하였으며, 대조약과 용출양상이 동등하였다. 이에 따라 해당 자료로서 생물학적동등성을 입증하였다.
주1.이 약은 위더스제약(주) 솔리신정10mg(솔리페나신숙신산염) 및 솔리신정5mg(솔리페나신숙신산염)과 동일한 원료를 사용하여 동일한 제조방법으로 전 공정을 위더스제약(주)에 위탁제조하였음.
