사용상의 주의사항
1.경고
1)건염,건파열,말초신경병증,중추신경계효과,중증근무력증악화를포함한중대한이상반응
ㆍ이약을포함한플루오로퀴놀론계약물은다음과같은증상과함께나타나는장애와잠재적으로비가역적인중대한이상반응과관련이있다.
-건염및건파열
-말초신경병증
-중추신경계효과
ㆍ만약이와같은중대한이상반응이나타나는환자는이약을즉시중단하고이약을포함한플루오로퀴놀론계약물을투여하지않는다.
이약을포함한플루오로퀴놀론계약물은중증근무력증환자의경우근위약이더심해질수있다.중증근무력증의병력이있는환자에게투여하지않는다.
‧이약을포함한플루오로퀴놀론계약물은중대한이상반응과관련이있으므로다음과같은적응증에대해다른치료방법이없는환자에게사용한다.
-급성세균성비부비동염(Acutebacterialrhinosinusitis)
-만성기관지염및만성폐쇄성폐질환의급성세균성악화(Acutebacterialexacerbationofchronicbronchitisandofchronicobstructivepulmonarydisease)
-단순요로감염(Uncomplicatedurinarytractinfections)
-급성중이염(Acuteotitismedia)
2)레보플록사신등의퀴놀론계항균제를투여받은환자중에서외과적수술이필요하거나또는장애기간의연장을유발하는어깨ㆍ손ㆍ아킬레스건등의건파열이보고되었다.시판후조사에서는이러한위험성은고령자,신장애환자,고형장기이식환자,레보플록사신1일투여량이1000mg인환자이거나코르티코스테로이드와병용시더증가한다.따라서코르티코스테로이드와병용투여는피해야한다.환자가통증,염증,건파열을경험하면이약의투여를중지해야하며,코르티코스테로이드를사용해서는안된다.그리고건염또는건파열이아님을확실히진단받을때까지휴식을취하고운동을삼가야한다.건염과건파열(특히아킬레스건)은때때로양쪽에나타나고,이약투여후처음48시간이내에나타날수있다.또한이약을중단한후몇달까지도나타날수있다.
3)퀴놀론계항균제는신경근육차단작용이있어중증근무력환자의경우증상이더심해질수있다.시판후조사에서는퀴놀론계 항균제를복용한중증근무력환자에게서사망과호흡보조기가필요한경우를포함한심각한이상반응이보고되었다.(‘3.신중투여’참조)
2.다음환자에는투여하지말것.
1)이약및퀴놀론계항균제에과민반응의병력이있는환자
2)이약및퀴놀론계항균제로인한건염,건파열의병력이있는환자
3)소아및18세이하의성장중인청소년
4)임부또는임신하고있을가능성이있는여성및수유부
5) 뇌전증환자
6) 이 약은 유당을 함유하고 있으므로, 갈락토오스 불내성(galactose intolerance), Lapp 유당분해효소 결핍증(Lapp lactase deficiency) 또는 포도당-갈락토오스 흡수장애(glucose-galactose malabsorption) 등의 유전적인 문제가 있는 환자에게는 투여하면 안 된다.
3.다음환자에게는신중히투여할것
1)중증신장애환자
2)중증뇌동맥경화증등의중추신경계질환이있거나의심되는환자(경련의위험이있다.)
3)경련성질환의병력이있는환자(경련의위험이있다.)
4)펜부펜,플루르비프로펜과같은페닐초산계또는프로피온산계비스테로이드소염제및테오필린을투여중인환자(경련의위험이있다.)
5)고령자
6)인슐린또는경구용혈당강하제와이약을동시에투여받는당뇨병환자
7)글루코오스-6-인산탈수소효소(G-6-PD)결핍환자(드물게용혈반응이나타날수있다.)
8)중증근무력증환자(증상이더심해질수있다.)
9)대동맥류또는대동맥박리가있거나또는대동맥류또는대동맥박리의과거력이있는환자,대동맥류또는대동맥박리의가족력이나위험인자(예.말판증후군등)가있는환자
10)심장판막역류/부전이있거나또는심장판막역류/부전의과거력이있는환자,심장판막역류/부전의가족력이나위험인자(예.감염성심내막염등)가있는환자
4.이상반응
1)쇽:드물게쇽이나타나는경우가있으므로충분히관찰하고,혈압강하,호흡곤란,흉부압박감등의증상이나타나는경우에는즉시투여를중지하고적절한처치를한다.
2)과민반응:치명적인과민반응과아나필락시반응이보고되었고일부반응은심장혈관허탈,저혈압쇽,발작,의식상실,저린감,맥관부종,기도폐쇄,호흡곤란,두드러기,가려움,빠른심장박동,연하곤란,기타의심각한피부반응등과동반되어나타날수있다.또한약물과의인과관계는명확하지않지만레보플록사신을포함하는퀴놀론계항생제를반복투여한환자에게드물게과민성혈관염등의증상을수반하는심각하고때로는치명적인과민반응이보고되었다.이러한증상이나타나는경우투여를중지한다.또한과도한햇빛이나인공적인자외선은피하며또한수포,홍반등을동반한광과민반응이나타나면투여를중단한다.
3)정신신경계:때때로불면,어지러움,두통,드물게떨림,불안,우울,정신병적반응(환각,편집증,신경과민,섬망,지남력상실,주의력장애,악몽등),초조,혼돈,경련,매우드물게시각및청각장애,미각및후각장애,환청등이나타날수있다.말초신경장애로서드물게감각신경또는감각운동축색의다발신경병증의결과로감각이상증,감각저하증,감각장애,쇠약등이보고되었다.만약통증,작열감,저림,무감각,가벼운촉각,통각,온도,위치,진동감각등의변화가수반되는신경증상이나타난다면투여를중지한다.또오플록사신에서드물게저린감이나타난다는보고가있다.(‘일반적주의항‘참조)
4)순환기계:때때로심계항진같은심장박동장애가나타날수있다.심전도상에서QT간격연장,드물게는부정맥과관련있는것으로보고되었고시판후조사에서Torsadesdepointes가드물게보고되었으므로저칼륨증,유의한서맥,심근병증과같은Torsadesdepointes에대한위험인자가존재하는환자는투여를금한다.
5)신장:때때로BUN,혈청크레아티닌의상승,매우드물게급성신부전이나타날수있다.또한약물과의인과관계는명확하지는않지만레보플록사신을포함하는퀴놀론계항생제를반복투여한환자에게드물게사이질성신장염등의증상을수반하는심각하고때때로치명적인과민반응이보고되었다.
6)간장:흔히간효소치(AST/ALT)상승,때때로급성간괴사,급성간부전,중증간염,간장애,황달,ALP,γ-GTP,총빌리루빈의상승등이나타날수있다.
7)혈액계:때때로백혈구감소,적혈구감소,헤모글로빈감소,헤마토크릿트치감소,호산구증가,범혈구감소증,빈혈,용혈성빈혈(증상:헤모글로빈뇨),혈소판감소증,매우드물게무과립구증이나타날수있으므로충분히관찰하고이상이나타나는경우에는투여를중지한다.
8)소화기계:때때로구역,구토,복부불쾌감,설사,식욕부진,복통,복부팽만감,드물게소화불량,구내염,혀염,목마름,변비등이나타날수있다.또한드물게생명을위협하는치명적인위막성대장염등의혈변을수반한대장염이나타나는경우가있으므로복통,빈번한설사등대장염을의심하는증상이나타나는경우에는즉시투여를중지하고적절한처치를한다.
9)근골격계:근육통,무력감,CPK상승,혈중및요중미오글로빈상승을특징으로하는급격한신기능악화를수반한횡문근융해증이일어날수있으므로주의한다.드물게관절통,건염등의건질환,매우드물게건파열이일어날수있다.근력약화가나타날수있는데,특히중증근무력증환자는증상이더심해질수있으므로주의한다.
10)피부:스티븐스-존슨증후군(SJS),독성표피괴사용해(라이엘증후군),호산구증및전신성증상을동반한약물반응(DRESS)이나타날수있으므로충분히관찰하고이상이나타나는경우에는투여를중지하고적절한처치를한다.
11)호흡기계:발열,기침,호흡곤란,흉부X선이상,호산구증가등을동반하는간질성폐렴,알레르기성폐렴이나타날수있으므로주의하고,이런증상이나타나는경우에는투여를중지하고부신피질호르몬제투여등의적절한처치를한다.
12)경구용혈당강하제또는인슐린을복용중인당뇨병환자에서혈당장애(고혈당또는저혈당)가보고되었으므로,이러한경우에는투여를중지하고적절한처치를한다.
13)기타
북아메리카에서시행된3상임상시험에서이약과관련성이있는유해반응은피험자의6.7%에서발현되었다.피험자중4.1%는유해사례로인하여이약의투여를중지하였다.전반적인발현율과유해사례의종류및분포는750mg을1일1회투여한경우,250mg을1일1회투여한경우,500mg을1일1회또는1일2회투여한경우에서유사하게나타났다.본임상시험에서이약을투여받은피험자중이약과관련성이있는것으로판단된약물유해사례는다음과같다.:구역1.5%,설사1.2%,질염0.5%,불면증0.4%,복통0.4%,헛배부름0.2%,가려움0.2%,어지러움0.3%,발진0.3%,소화불량0.3%,생식기칸디다증0.1%,칸디다증0.2%,미각도착증0.2%,구토0.3%,변비0.1%,진균감염0.1%,생식기가려움증0.1%,두통0.2%,신경증0.1%,홍반성발진0.1%,두드러기0.1%,식욕감퇴0.1%,졸림0.1%,흥분0.1%,구갈0.2%,떨림0.1%,알레르기반응0.1%
14)대동맥류또는대동맥박리,심장판막역류/부전:대동맥류또는대동맥박리,심장판막역류/부전이발생할수있다.이상이발견되면적절한조치를취해야한다.
15)내분비계:항이뇨호르몬분비이상증후군(SIADH)
5.일반적주의
1)이약의사용에있어서내성균의발현등을방지하기위하여감수성을확인하고치료상필요한최소기간만투여하는것이바람직하다.
2)이약을포함한플루오로퀴놀론계약물은발작(경련)위험증가,두개내압상승(가성뇌종양),어지러움및떨림과관련이있다.다른플루오로퀴놀론계약물과마찬가지로이약의투여는발작을유발하거나발작의역치를낮추는것으로알려져있다.뇌전증 및중추신경계질환(예,경련역치저하,경련병력,뇌혈류감소,뇌구조변화또는뇌졸중)의위험요인이있는환자는중추신경계이상반응이나타날수있으므로,이를주지시키고치료상의유익성이위험성을상회한다고판단되는경우에만이약을투여하여야한다.다른플루오로퀴놀론계항균제에서 뇌전증지속증의경우가보고되었다.발작이발생하면이약은중단되어야한다.
3)이약에의한광과민반응은매우드물게나타나는반응이지만,광과민반응을방지하기위해환자는스스로불필요하게강한햇빛이나인공적인자외선(예를들면태양광선램프,일광욕실등)에노출시키지않도록해야하며,발진등의광과민반응이의심되는증상이발생할시투여를중단해야한다.
4)운전또는기계조작에미치는영향
어지러움,졸림,시각장애와같은바람직하지않은효과들이환자의집중력및대처능력을손상시킬수있으며,이는자동차운전중또는기계조작과같은일에영향을줄수있다.
5)대부분의심한폐렴구균성폐렴의경우는이약이적절한치료제가되지못할수도있다.그리고녹농균(P.aeruginosa)에의한병원내감염은다른약물과의병용투여가필요하다.
6)이약을포함한거의대부분의항균제에서경증에서생명을위협하기도하는위막성대장염이보고되었다.그러므로어떤항균제든투여후에설사하는환자는주의하여야한다.클로스트리듐다이피셀(Clostridiumdifficile)에서생성되는독성물질이1차적인원인으로알려져있으므로,위막성대장염이의심될때는이약의투여를즉시중지하고,환자에게는지체없이보조수단±특수치료로처치(예를들면경구용반코마이신등)를실시하여야한다.이런임상상태에서는장연동을저해하는제제는금기하여야한다.
7)말초신경병증이약을포함한플루오로퀴놀론계제제를투여받은환자에서감각신경또는감각운동축색의다발신경병증의결과로감각이상,감각저하,감각장애및쇠약등이보고되었다.증상은이약의치료시작후빠르게나타날수있고비가역적일수있다.작열감,저림,무감각,가벼운촉각,통각,온도,위치,진동감각등의변화가수반되는신경병증의증상을경험한환자는비가역적인상태로진행하는것을예방하기위해이약의투약을중단해야한다.
8)시각장애
이약의투여와관련하여시각장애가나타날시에는안과의사와즉시상담하여야한다.몇개의관찰연구에서플루오로퀴놀론계약물을투여하였을때망막박리발생위험의경미한증가가보고되었다.그러나인과관계는명확하게확립되지않았다.
9)대동맥류또는대동맥박리가발생할수있다.환자들은복부,가슴등의통증증상이있으면즉시주의깊게관찰하고의사의진찰을받도록지시해야한다.대동맥류또는대동맥박리가있거나과거병력이나가족력,또는대동맥류나대동맥박리위험요인이있는환자는대체치료제가없는경우에한하여사용해야하며,필요한경우,영상진단평가를고려해야한다.
10)이약을포함한플루오로퀴놀론계약물은힘줄염,힘줄파열,근골격계장애,정신계장애및감각이상을포함한신경계장애와같은중대한이상반응이발생할수있으며이는30일이상지속되거나영구적일수있다.
11)플루오로퀴놀론계항균제는경구용혈당강하제또는인슐린을병용투여하는당뇨환자에서고혈당증또는저혈당증을포함한혈당장애를유발할수있다.따라서이러한환자들의혈당을주의깊게모니터링해야한다.혼수또는사망을일으킨중증의저혈당증사례가보고되었다.만약이약으로치료중인환자에게저혈당증이발생하면이약투여를중단하고즉시적절한치료를시작해야한다.
12)생명을위협하거나치명적일수있는독성표피괴사용해(TEN,라이엘증후군으로도알려져있음),스티븐스-존슨증후군(SJS),호산구증및전신성증상을동반한약물반응(DRESS)을포함한중증피부유해반응(SCAR)이보고되었다.환자들은처방받을시중증의피부반응징후/증상에대한권고를들어야하며환자에대해면밀히모니터링을해야한다.해당반응을나타내는징후/증상발현시,이약의사용을즉시중단해야하며대체치료를고려해야한다.이약사용시환자에게SJS,TEN또는DRESS등의심각한반응이발생한경우해당환자에대해서는어떠한시점에서도이약의치료를개시해서는안된다.
13)심장판막역류/부전이발생할수있다.환자들은복부,가슴등의통증증상이있으면즉시주의깊게관찰하고의사의진찰을받도록지시해야한다.심장판막역류/부전의위험이있는환자의경우대체치료제가없는경우에한하여사용해야한다.환자는급성호흡곤란이발생하거나,심계항진이새로발생하거나복부또는하지부종이발생하는경우즉시진료받아야한다.
6.상호작용
1)이약을포함한퀴놀론계항균제와비스테로이드소염제(예:펜부펜,플루르비프로펜과같은페닐초산계또는프로피온산계)와의병용투여는중추신경자극과경련성발작의위험을증가시킬수있으므로신중히투여한다.
2)알루미늄또는마그네슘함유제산제,수크랄페이트,철분함유제제,칼슘함유제제,아연또는철분이함유된종합비타민제제와의병용에의해흡수가저하되어효과가저하되는경우가있으므로이약투여전후2시간이내에는병용하지않는것이바람직하다.
3)퀴놀론계항균제는테오필린과의병용투여시,테오필린의혈중농도를증가시키고그작용을증강시킨다는보고가있으므로병용하는경우에는테오필린을감량하는등신중히투여한다.
4)이약은와파린과같은경구항응고제와단백결합부위에서경쟁적으로작용하여항응고제의작용을증강시켜출혈,프로트롬빈시간연장등이나타났다는보고가있으므로항응고제의용량을줄여야하며,병용시적절한혈액학적모니터링이필요하다.
5)이약을사이클로스포린과병용투여시사이클로스포린의반감기가33%증가하지만,용량조절은필요치않다.
6)프로베네시드와시메티딘
프로베네시드와시메티딘은이약의소실에통계학적으로유의성있는영향을주었다.이약의신청소율은시메티딘에의해24%,프로베네시드에의해34%씩감소하였다.이것은두약물모두이약의신세뇨관배설차단능력이있기때문이다.이러한결과가바로어떤임상적인의미를가지는것은아니라고생각되지만,이약을특히신장애가있는환자에게프로베네시드,시메티딘과같은신세뇨관배설에영향을주는약물과병용투여하는경우에는신중히투여해야한다.프로베네시드는이약의관분비를저해하여이약의요로감염치료효과를감소시킬수있다.
7)당뇨병용제:퀴놀론계항균제와함께복용할경우혈당장애(고혈당또는저혈당)가보고되었으므로병용투여시혈중당수치를주의깊게모니터링해야한다.
7.임부및수유부에대한투여
1)동물의생식독성연구에서는특별한문제가없었다.그러나사람에대한연구자료가부족하고,퀴놀론계항균제가성장중인생명체의체중을지탱하는연골을손상시키는실험적인위험성때문에,이약은임부또는임신하고있을가능성이있는여성에게는투여하지않는다.
2)이약과구조적으로유사한오플록사신에서모유중으로이행되는것이알려져있으므로,이약투여중에는수유를중단한다.
8.소아에대한투여
이약을포함한퀴놀론계항균제는몇몇어린동물종에서관절병증,뼈연골증을유발하였다.소아및18세이하의성장중인청소년에대한안전성이확립되어있지않으므로투여하지않는다.
9.고령자에대한투여
1)이약은주로신장으로배설되는데,고령자는신기능이저하된경우가많아높은혈중농도가지속될위험이있고이상반응이발현하기쉬우므로,용량및투여간격에유의하여신중히투여한다.
2)시판후조사에서중증의/때로는치명적인간독성이65세이상의노인환자에게서보고되었다.만약,간염의증상이나증후가나타난환자에게는즉시이약의투여를중지한다.
3)역학연구에따르면플루오로퀴놀론계항균제사용후2개월이내에,특히고령자에서대동맥류또는대동맥박리발생률이증가하였다.
10.과량투여시의처치
마우스,랫트,개,원숭이를이용한동물실험에서이약의경구제를단일고용량으로투여하였을때조화운동불능,눈꺼풀처짐,운동활동감소,호흡곤란,허탈,떨림,경련과같은중추신경계증상과QT간격의연장이나타냈다.과량투여시위세척을실시하고,환자를주의깊게관찰하며적절한수액보충을실시하여야하며,QT간격의연장가능성때문에심전도모니터링이필요하다.이약은혈액투석이나복막투석을통해서는효과적으로제거되지않는다.
11.기타
동물실험(어린개,젊은성견,어린랫트)에서관절이상이나타났다는보고가있다.
12.의약품동등성시험정보
가.시험약레보플록사신수화물정500mg[위더스제약㈜)
주1]과 대조약크라비트정500mg(제일약품㈜)을2X2교차시험으로각1정씩건강한성인27명에게공복시단회경구투여하여혈중레보플록사신을측정한결과,비교평가항목치(AUC
t,C
max)를로그변환하여통계처리하였을때,평균치차의90%신뢰구간이log0.8에서log1.25이내로서생물학적으로동등함을입증하였다.
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구분 |
비교평가항목 |
참고평가항목 |
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AUC0-24hr
(μg‧hr/mL) |
Cmax
(μg/mL) |
Tmax(hr) |
t1/2(hr) |
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대조약 |
크라비트정500mg
(제일약품㈜) |
46.45±6.46 |
6.87±1.37 |
1.24(1.00~12.0) |
7.16±0.83 |
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시험약 |
레보플록사신수화물정500mg
(위더스제약㈜) |
46.08±6.10 |
6.19±1.15 |
1.56(0.75~8.00) |
7.07±0.88 |
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90% 신뢰구간*
(기준 : log 0.8 ~ log 1.25) |
log0.9695~
1.0147 |
log0.8528~
0.9555 |
- |
- |
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(AUCt, Cmax, t1/2 ; 평균값±표준편차, Tmax ; 중앙값(범위), n=27)
AUCt : 투약시간부터 최종혈중농도 정량시간 t까지의 혈중농도-시간곡선하면적
Cmax : 최고혈중농도
Tmax : 최고혈중농도 도달시간
t1/2 : 말단 소실 반감기
* 비교평가항목치를 로그변환한 평균치 차의 90%신뢰구간 |
주1.이약은위더스제약(주)레보플록사신수화물정500mg과동일한원료를사용하여동일한제조방법으로전공정을위더스제약(주)에위탁제조하였음.
