사용상의 주의사항
1. 다음 환자에는 투여하지 말 것
1) 이 약의 주성분 및 이 약의 첨가제에 과민반응이 있는 환자
2) 투석이 필요한 신장애 환자
3) 장벽의 기능적 또는 구조적 이상으로 인한 장천공 또는 장폐쇄 환자, 장폐색증(obstructive ileus), 크론병과 같은 장관의 중증 염증 상태, 궤양성 대장염 및 독성 거대결장/거대직장 환자
4) 이 약은 유당을 함유하고 있으므로, 갈락토오스 불내성(galactose intolerance), Lapp 유당분해효소 결핍증(Lapp lactase deficiency) 또는 포도당-갈락토오스 흡수장애(glucose-galactose malabsorption) 등의 유전적인 문제가 있는 환자에게는 투여하면 안 된다.
2. 다음 환자에는 신중투여 할 것
1) 신배설은 이 약의 주된 소실 경로이므로 중증의 신장애 환자(GFR < 30 mL/min/1.73 m
2)에게는 1일 1회 1 mg의 용량으로 감량하여 주의하여 투여한다.(이 약 2 mg 단회 투여 후 정상 신기능을 가진 시험대상자와 혈중 약물 농도(AUC) 비교 시, 중증의 신장애환자 (Cl
CR ≤ 24 mL/min/1.73 m
2)에서의 이 약의 혈중 약물 농도(AUC)는 건강한 지원자에서 보다 2.3 배 높았다.)
2) 중증이며 임상적으로 불안정한 동반질환(예, 간질환, 심혈관질환, 폐질환, 신경계 또는 정신계이상, 악성종양 또는 에이즈, 기타 내분비장애)을 가진 환자들에 대해서는 연구되지 않았다. 이러한 환자들에게 이 약을 처방할 때 주의를 기울여야 한다.
3) 이 약은 부정맥 또는 허혈성 심혈관질환의 병력을 가진 환자들에게는 주의하여 사용하여야 한다.
4) 간장애는 이 약의 사람에서의 대사 및 노출에 임상적으로 유의한 영향을 미칠 것으로 보이지 않는다. 경증, 중등증 또는 중증의 간장애 환자들에 대한 자료는 없으므로 중증의 간장애 환자(Child-Pugh class C)에게는 더 낮은 용량이 권장되며 1일 1회 1 mg의 용량으로 감량하여 주의하여 투여한다.
5) 이 약은 QTc 연장을 일으키는 것으로 알려진 약물과 병용투여시 주의해야 한다.
3. 이상반응
1)만성변비 환자를 대상으로 한 대조 임상시험에서 약 2,700명의 피험자에게 이 약이 경구로 투여 되었다. 이 환자들 중 약 1,000명의 피험자에게 권장용량인 이 약 1일 2 mg을 투약하였고, 약 1,300명의 피험자에게 이 약 1일 4 mg을 투약하였다. 임상개발단계에서 이 약의 총 노출은 2,600인년이 넘었다. 이 약과 관련하여 가장 빈번하게 보고된 이상약물반응은 두통 및 위장관계 증상(복통, 구역 또는 설사)으로 각각 약 20 %의 환자에게서 나타났다. 이상약물반응은 치료 초기에 주로 발생하였고 일반적으로 치료가 계속되면서 수일 이내에 사라졌다. 다른 이상약물반응도 때때로 보고되었다. 이상반응의 대부분은 경증에서 중등증이었다.
다음의 이상반응이 권장용량 2 mg의 대조 임상시험에서 보고되었으며 다음과 같이 분류되었다. 매우 흔하게(≥1/10), 흔하게(≥1/100 에서 <1/10), 흔하지 않게(≥1/1,000 에서 <1/100), 드물게(≥1/10,000 에서 <1/1,000), 매우 드물게(< 1/10,000). 각 빈도별로 이상반응은 중대성이 높은 순서로 나타내었다. 빈도는 대조 임상시험 결과에 근거하여 계산되었다.
대사 및 영양장애
흔하지 않게: 식욕부진
신경계 장애
매우 흔하게: 두통
흔하게: 어지러움
흔하지 않게: 떨림
심장 장애
흔하지 않게: 두근거림
소화기계장애
매우 흔하게: 구역, 설사, 복통
흔하게: 구토, 소화불량, 직장출혈, 고창, 창자소리이상
신장 및 비뇨기관 장애
흔하게: 빈뇨증
전신 장애 및 투약부위 장애
흔하게: 피로
흔하지 않게: 열, 권태감
투약 이후 첫날부터, 가장 흔한 이상반응은 이 약 투여군과 위약 투여군에서 유사한 빈도로 나타났으며(이 약과 위약군에서의 발현 빈도 차이는 1 % 미만), 구역과 설사는 이 약 투여군에서 더 빈번하게 나타났으나 현저하지는 않았다(이 약과 위약군에서의 발현빈도 차이는 1 % ~ 3 %).
심장 두근거림은 위약군에서 0.7 %, 이 약 1 mg 투여군에서 0.9 %, 이 약 2 mg 투여군에서 0.9 %, 이 약 4 mg 투여군에서 1.9 %로 보고되었다. 환자의 대부분은 이 약의 치료를 계속하였다. 심장 두근거림이 새로 발생하면 환자들은 담당의사와 상담해야 한다.
2) 시판 후 조사에서 보고된 이상반응
국내에서 재심사를 위하여 6년 동안 605명을 대상으로 실시한 시판 후 조사 결과, 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 17.7%(107/605명, 총 144건)로 보고되었다. 이 중 인과관계와 상관 없는 중대한 이상사례 및 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응은 발현 빈도에 따라 아래 표에 나열하였다.
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발현
빈도 |
기관계 명 |
인과관계와 상관없는
중대한 이상사례 0.80%(5/605명, 7건) |
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때때로
(0.1~1%미만) |
위장관계 장애 |
소화불량 |
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신경계 장애 |
당뇨병성 신경병증 |
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근골격계 및 결합 조직 장애 |
척추공협착 |
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대사 및 영양 장애 |
조절되지 않는 당뇨병 |
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심장 장애 |
심실 주기외수축 |
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전신 장애 및 투여부위 장애 |
가슴 불편감 |
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손상, 중독 및 시술 합병증 |
열화상 |
또한, 인과관계와 상관없는 예상하지 못한 이상사례와 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응은 발현 빈도에 따라 다음의 표에 나열하였다.
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발현
빈도 |
기관계 명 |
인과관계와 상관없는
예상하지 못한 이상사례 7.80%(47/605명, 60건) |
인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응 1.70%(10/605명, 11건) |
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때때로
(0.1~1%
미만)
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위장관계 장애 |
복부팽만, 복부 불편감, 위식도 역류 질환, 직장 통증, 치질, 기능성 위장 질환, 무른 변, 식도염, 십이지장 궤양 |
복부팽만, 복부 불편감, 위식도 역류 질환, 무른 변 |
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감염 및 기생충감염 |
비인두염, 기관지염, 대상포진, 무좀, 세균질증, 세균성기관지염 |
- |
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전신장애 및 투여부위 상태 |
얼굴 부종, 가슴 불편감, 말초 부종, 부종, 얼굴 통증 |
- |
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근골격계 및 결합 조직 장애 |
목통증, 근골격통, 근육쇠약, 근육통, 사지통증, 척추공협착 |
- |
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호흡기, 흉곽 및 종격 장애 |
기침, 딸꾹질, 구강인두통 |
- |
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손상, 중독 및 시술 합병증 |
뇌진탕, 열화상, 척추 압박 골절 |
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신경계 장애 |
당뇨병성 신경병증, 얼굴 마비 |
- |
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정신 장애 |
불면증, 외상 후 스트레스 장애 |
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대사 및 영양장애 |
조절되지 않는 당뇨병 |
- |
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생식계 및 유방장애 |
월경통 |
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신장 및 요로장애 |
신경성 방광 |
- |
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심장 장애 |
심실 주기외수축 |
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눈장애 |
안구돌출 |
안구돌출 |
4. 일반적 주의
중증의 설사의 경우, 경구용 피임약의 효과가 감소할 수 있으므로 경구 피임의 실패 가능성을 막기 위하여 추가적인 피임법의 사용을 권장한다.
5. 상호작용
1) In vitro data는 이 약의 상호작용 가능성이 낮음을 보여주며, 이 약의 치료농도에서는 다른 병용투여 약물의 CYP-매개 대사과정에 영향을 주지 않을 것으로 기대된다. 이 약이 P-글리코프로테인(P-gp)에 대한 약한 기질일 수는 있으나, 임상적으로 유의한 농도에서 P-글리코프로테인의 저해제는 아니다.
2) CYP3A4 및 P-gp의 강력한 저해제인 케토코나졸(200 mg 하루 2번 투여)은 이 약의 전신 노출을 약 40 %까지 증가시킨다. 이 영향의 임상적 유의성은 미미하며 P-gp로 매개되는 신장 수송을 저해시키기 때문인 것으로 보여 진다. 케토코나졸에서 관찰되는 것과 유사한 정도의 상호작용이 베라파밀, 사이클로스포린 A 및 퀴니딘 같은 강력한 P-gp 저해제에서 일어날 수 있다. 이 약은 또한 다른 신장 수송체를 통해 분비될 수 있다. 이 약의 능동 분비(P-gp 포함)와 연관된 모든 수송체에 대한 저해는 이론상 이 약의 노출을 75 %까지 증가시킬 수 있다.
3) 건강한 피험자를 대상으로 수행된 연구에서 이 약은 와파린, 디곡신, 알코올 및 파록세틴 또는 경구용 피임약의 약동학에 임상적으로 유의한 영향을 끼치지 않는다는 것을 보여주었다. 프루칼로프라이드와 병용치료시 에리스로마이신의 혈중농도가 30 % 증가하였다. 이 상호작용에 대한 메커니즘은 완전히 알려져 있지 않지만, 이것은 이 약의 직접적인 영향이라기보다 역동학적으로 에리스로마이신이 높은 내인적 다양성을 가지고 있기 때문임을 지지하는 자료가 있다.
4) 프로베네시드, 시메티딘, 에리스로마이신 및 파록세틴의 치료용량은 이 약의 약동학에 영향을 주지 않았다.
5) 이 약은 QTc 연장을 야기하는 것으로 알려진 약과 병용 투여 시 주의를 기울여야 한다.
6) 이 약의 작용기전 때문에 아트로핀 유사 물질의 사용은 이 약의 5-HT4 수용체 매개 효과를 감소시킬 수 있다.
7) 음식과의 상호작용은 관찰되지 않았다.
6. 임부, 수유부에 대한 투여
1) 임부
임부에서 이 약 사용에 대한 경험은 제한적이다. 임상시험 중 자연유산 사례가 관찰되었으나 다른 위험요소들이 있었기 때문에 이 약과의 인과관계는 알려지지 않았다. 동물시험에서는 임신, 배태자 발달, 분만 혹은 출생 후 발달과 관련된 직접적 또는 간접적인 유해영향을 보이지는 않았다. 이 약을 임신 중에 사용하는 것은 권장되지 않는다. 가임기 여성은 이 약으로 치료받는 동안 효과적인 피임법을 사용하여야 한다.
2) 수유부
이 약은 유즙으로 분비된다. 그러나 이 약의 치료용량에서 모유를 먹는 신생아 및 영아에 영향을 미치지 않을 것으로 예상된다. 사람을 대상으로 한 자료가 없으므로 이 약을 수유기간에 사용하는 것은 권장되지 않는다.
7. 소아에 대한 투여
이 약은 18세 미만의 청소년 및 어린이에게 투여하는 것은 권장되지 않는다.
8. 과량투여시의 처치
건강한 지원자를 대상으로 한 연구에서 이 약은 1일 1회 20 mg(1일 치료 권장 용량의 10배)까지 용량을 점차 증량하였을 때 좋은 내약성을 보였다.
과량 투여시 이 약의 알려진 약리 효과가 지나치게 발현되어 두통, 구역 및 설사 등이 나타날 수 있다. 과량 투여시 특별한 조치는 없으나, 환자의 증상에 따라 적절하게 대증적 치료를 하도록 한다.
설사 및 구토로 인한 과량의 체액 손실이 일어난 경우, 전해질 보충이 필요할 수 있다.
9. 적용상의 주의
운전하거나 기계를 사용하는 능력에 있어서 이 약의 영향에 관한 연구는 수행되지 않았다. 이 약은 특히 복용 첫날 어지러움 및 피로의 발생과 연관이 있으며 이는 운전과 기계사용에 영향을 줄 수 있다.
10. 보관 및 취급상의 주의사항
1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.
2) 습기를 피하여 원래의 용기에 보관한다.
11. 기타
1) 이 약은 동물시험에서 수컷 및 암컷의 생식능력에 영향을 끼치지 않았다.
2) 심혈관계 파라미터가 강조된 일련의 확장된 안전성 약리시험 결과, 마취된 돼지에 정맥투여 후 관찰된 심박수와 혈압이 중등도로 증가하고 의식있는 개에서 일시(bolus) 정맥주사 후 혈압의 증가가 나타난 점을 제외하고는 이 약은 혈역학적 및 ECG 파라미터(QTc)에 유의한 변화를 나타내지 않았다. 이는 마취된 개나 경구투여 후 유사한 혈장농도에 도달한 개에서는 관찰되지 않았다.
11. 의약품동등성시험 정보
주1가. 시험약 프루칼로프라이드숙신산염정2밀리그램(주식회사제뉴원사이언스)과 대조약 레졸로정2밀리그램(프루칼로프라이드숙신산염)((주)한국얀센)을 2X2 교차시험으로 각 1정씩 건강한 성인에게 공복 시 단회 경구투여하여 32명의 혈중 프루칼로프라이드를 측정한 결과, 비교평가항목치(AUC
t, C
max)를 로그변환하여 통계처리하였을 때, 평균치 차의 90% 신뢰구간이 log 0.8에서 log 1.25 이내로서 생물학적으로 동등함을 입증하였다.
<프루칼로프라이드숙신산염>
|
구분 |
비교평가항목 |
참고평가항목 |
|
AUC0-96hr (ng·hr/mL) |
Cmax
(ng/mL) |
Tmax(hr) |
t1/2(hr) |
|
대조약 |
레졸로정2밀리그램
(프루칼로프라이드숙신산염) ((주)한국얀센) |
103.3±13.4 |
5.742±1.371 |
1.50(0.67~3.00) |
23.32±5.05 |
|
시험약 |
프루칼로프라이드숙신산염정
2밀리그램
(주식회사제뉴원사이언스) |
105.6±12.8 |
5.780±1.119 |
1.50(0.67~2.50) |
24.92±4.42 |
|
90% 신뢰구간*
(기준 : log 0.8 ~ log 1.25) |
log1.0034~
1.0588 |
log0.9711~
1.0762 |
- |
- |
|
(AUCt, Cmax, t1/2 ; 평균값±표준편차, Tmax ; 중앙값(범위), n=32)
AUCt : 투약시간부터 최종혈중농도 정량시간 t까지의 혈중농도-시간곡선하면적
Cmax : 최고혈중농도
Tmax : 최고혈중농도 도달시간
t1/2 : 말단 소실 반감기
* 비교평가항목치를 로그변환한 평균치 차의 90%신뢰구간 |
나. 의약품동등성시험기준 제7조2항에 따라, 시험약 프루칼로프라이드숙신산염정1밀리그램(주식회사제뉴원사이언스)은 대조약 프루칼로프라이드숙신산염정2밀리그램(주식회사제뉴원사이언스)과의 비교용출시험자료를 제출하였으며, 대조약과 용출양상이 동등하였다. 이에 따라 해당 자료로서 생물학적동등성을 입증하였다.
주1. 이 약은주식회사제뉴원사이언스 프루칼로프라이드숙신산염정2밀리그램 및 1밀리그램과 동일한 원료를 사용하여 동일한 제조방법으로 전공정을 주식회사제뉴원사이언스에 위탁 제조하였음.
