사용상의 주의사항
1. 다음 환자에는 투여하지 말 것
1) 카테콜아민제제(에피네프린, 이소프로테레놀 등)를 투여받는 환자
2) 이 약의 주성분이나 첨가제에 과민반응이 있는 환자
2. 다음 환자에는 신중히 투여할 것
1) 갑상선기능항진증 환자 (증상들이 악화될 수 있다)
2) 고혈압 환자 (혈압이 상승할 수 있다)
3) 심질환자 (심계항진, 부정맥 등이 나타날 수 있다)
4) 당뇨병 환자 (당대사가 항진되고 혈중 포도당 농도가 증가할 위험이 있다)
5) 아토피성 피부염 환자 (부착부위에 가려움증, 발적 등이 나타날 수 있다)
6) 고령자 (고령자에 대한 투여 항 참조)
3. 이상반응
1) 이 약의 임상 시험에서 총 601명의 성인 환자 중 12.5%(75명)의 환자에서 95건의 이상반응이 관찰되었다. 주요 이상반응으로, 진전(떨림) 3.8%(23건), 심계항진 2.7%(16건), 가려움증/부착 부위 가려움증 2.5%(15건), 부착 부위에서의 접촉성피부염 2.5%(15건)이 있었다.
2) 총 401명의 소아 환자에서는 2.5%(41명)에서 57건의 부작용이 관찰되었다. 주요한 부작용으로는, 홍반/부착 부위 홍반 5.2%(21건), 가려움증/부착 부위 가려움증 4.7%(19건) 또는 부착 부위에서의 접촉성 피부염 2.5%(10건)이 있었다.
3) 임상검사치의 비정상적인 변화가 성인에서 49건, 소아에서 7건이 관찰되었다. 주요 임상검사치의 변화로서 크레아티닌 포스포키나제(CPK)의 상승이 성인 환자에서는 10.5%(24건), 소아환자에서는 2.5%(4건)이 발생하였다.
4) 중대한 이상반응
① 빈도불명의 아나필락시스 증상: 아나필락시스 증상이 발생한 사례가 있으므로 충분히 관찰하며 호흡곤란, 전신홍조, 혈관부종, 담마진(두드러기)등의 증상이 나타난 경우에는 투여를 중지하고 적절한 처치를 한다.
② 혈청 칼륨농도의 중대한 저하: β2-아드레날린 자극제에 의해 혈청 칼륨농도의 중대한 저하가 보고되었다. 또한, β2-아드레날린 자극제에 의해 유발된 혈청 칼륨농도 감소는 크산틴 유도체, 스테로이드제 또는 이뇨제와 병용투여 시 증강되므로 중증 천식환자의 경우 특별한 주의가 요구된다. 더욱이, 저산소혈증은 감소된 혈청 칼륨농도가 심장리듬에 미치는 작용을 증강시킬 수 있다. 이러한 경우에는 혈청 칼륨농도를 모니터하는 것이 바람직하다.
5) 기타 이상반응
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≥0.1% |
<0.1% |
발생빈도 불명확 |
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과민증a |
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발진, 가려움증 |
두드러기 |
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심혈관계 |
심계항진 |
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안면홍조, 부정맥, 빈맥 |
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정신신경계 |
진전(떨림), 두통, 불면증 |
전신피로감, 어지러움, 흥분, 무감각, 근육경련 |
열감, 뻣뻣함 |
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위장관계 |
구역 또는 구토 |
식욕부진, 설사 |
위부불쾌감 |
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간 |
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AST(GOP)상승, ALT(GPT)상승 |
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혈액 |
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호산구 상승 |
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피부 |
부착부위 가려움증, 부착부위 홍반, 접촉성피부염 |
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부착부위 통증, 부착부위 탈색 |
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기타 |
크레아티닌포스포키나제 상승 (발생빈도5%이상),
혈청칼륨농도감소 |
가슴통증, 부종 |
구갈, 근육통 |
a. 과민증 증상은 발생한 즉시 투여를 중지한다.
6) 외국 시판후 조사 결과
① 총 1,354명의 성인 환자에서 유해사례 발현율은 3.69%(50명, 61건)이었다. 주 유해사례는 심계항진 0.66%(9건), 떨림 0.52%(7건), 접촉성피부염 0.59%(8건), 가려움증/부착 부위 가려움증 0.59%(8건), 홍반/부착 부위 홍반 0.44%(6건)이 있었다.
② 총 1,704명의 소아 환자에서 유해사례발현율은 1.70%(29명, 37건)이었다. 주 유해사례는 홍반/부착 부위 홍반 0.53%(9건), 접촉성피부염 0.47%(8건), 가려움증/부착 부위 가려움증 0.35%(6건)이 있었다.
③ 크레아티닌 포스포키나제에 대한 사용성적 조사 결과, 859명의 성인환자에서 6.40%(55건)의 크레아티닌 포스포키나제 상승이 나타났다.
④ 3개월 넘게 이 약을 투여한 170명의 소아 환자 중 5명에서 6건의 유해사례가 보고되었다. 이 중 6개월 넘게 투여한 환자는 74명이었으며, 1년 넘게 투여한 환자는 33명이었다. 장기 투여에 의한 유해사례는 보고되지 않았다.
7) 국내 시판후 조사 결과
① 국내에서 재심사를 위하여 6년 동안 2,554명을 대상으로 실시한 사용성적조사 결과, 유해사례 발현율은 1.17%(30명, 33건)이었고, 주 유해사례는 가려움증 0.51%(13명), 발적 0.23%(6명), 접촉성피부염 0.20%(5명), 구토 0.08%(2명)이었다. 발현된 유해사례의 대부분이 경증 및 중등증이었고, 중증의 유해사례는 접촉성피부염 1건이었다. 이 약과 인과관계를 배제할 수 없는 약물유해사례 발현율은 1.02%(26명, 29건)이었으며, 주 약물유해사례는 가려움증 0.43%(11명), 발적 0.23%(6명), 접촉성피부염 0.20%(5명), 구토 0.08%(2명), 설사, 두근거림, 가슴통증, 떨림, 호흡곤란악화가 각각 0.04%(1명)이었다. 이 약과의 인과관계에 상관없이 중대한 유해사례는 폐렴 1건이 보고되었으며, 예상하지 못한 유해사례로 중이염, 폐렴이 각 1건씩 보고되었다.
② 재심사 기간 동안 국내 자발적 유해사례가 총 14명에서 22건이 보고되었으며, 이 중 중대한 유해사례가 구토, 열, 탈수증, 발진이 각 1건씩 있었고, 주 유해사례로 구토 3건, 탈수증, 열, 발진이 각 2건씩 있었는데, 이는 불확실한 규모의 인구집단으로부터 보고되었으므로, 그 빈도 및 이 약과의 인과관계를 확실히 추정하기가 어렵다.
4. 일반적 주의
1) 이 약은 기관지 천식환자의 기도 염증을 치료하는 치료제가 아니다. 환자의 증상에 따라 스테로이드제, 테오필린제제 등과 병용투여하는 등 적절한 처치를 한다.
2) 이 약의 용법·용량에 따라 정확하게 사용해도 효과가 나타나지 않는 경우 (1주 내지 2주 정도)에는 투여를 중지한다.
3) 영유아 및 소아에 사용시 사용법을 정확히 지도하고 치료기간 동안 경과를 면밀히 관찰한다.
4) 이 약의 용법·용량을 초과하여 지속적으로 사용시 부정맥, 경우에 따라 심정지를 유발할 수 있으므로 용법·용량을 초과하여 사용하지 않는 등의 주의를 한다.
5) 기관지 천식에 대한 장기치료에서 이 약을 투여하는 동안 급성 천식 발작이 일어날 수 있으므로, 이 경우 속효성의 흡입성 β2-길항제와 같은 적절한 약물을 사용하도록 지도하여야 하며 천식이 충분히 조절되지 않는다면 의료기관을 방문하여 치료를 받도록 한다. 이러한 상태는 생명을 위협할 수도 있으므로 항염증 치료를 강화하여야 한다.
5. 상호작용
1) 이 약과 에피네프린, 이소프로테레놀 등의 카테콜아민류는 교감신경계를 자극하여 부정맥, 경우에 따라서는 심정지를 일으킬 위험이 있으므로 병용투여 하지 않아야 한다.
2) 이 약과 테오필린, 아미노필린, 디프로필린 등과 같은 크산틴 유도체는 세포내로의 칼륨흡수를 유발하므로 병용투여시 저칼륨혈증으로 인한 부정맥이 발생할 수 있으므로 주의해야 한다.
3) 프레드니솔론, 베타메타손, 하이드로코티손 등과 같은 스테로이드제와 트리클로메티아지드, 푸로세마이드, 아세타졸아마이드 등과 같은 이뇨제는 뇨에서 칼륨 배설을 증가시키므로 이 약과 병용투여시 저칼륨혈증으로 인한 부정맥이 발생할 수 있으므로 주의해야 한다.
6. 임부 및 수유부에 대한 투여
1) 이 약의 임신중 사용에 대한 안전성은 확립되어 있지 않으므로 임부 및 임신하고 있을 가능성이 있는 여성에는 이 약 투여로 인한 치료상의 유익성이 위험성을 상회한다고 판단되는 경우에만 투여한다.
2) 동물실험(랫트)에서 이 약이 모유 중으로 이행됨이 보고되었으므로 수유부의 경우 이 약의 투여를 피한다.
7. 소아에 대한 투여
1) 이 약의 6개월 미만 유아에 대한 안전성은 확립되어 있지 않다.
2) 이 약은 소아에 대한 장기간 투여시의 안전성이 확립되어 있지 않다.(소수에 대한 임상자료만 존재함. ‘3.이상반응’항 참조.)
8. 고령자에 대한 투여
일반적으로 고령자는 생리기능이 저하되어 있으므로 저용량부터 투여를 시작하는 등 신중히 투여해야 한다.
9. 적용상의 주의
1) 부착부위를 깨끗이 닦은 후 이 약을 붙인다.
2) 피부 자극을 피하기 위해 이 약의 부착부위를 매일 바꾸는 것이 권장된다.
3) 이 약을 떼어 낼 가능성이 있는 소아는 손이 닿지 않는 부위에 붙이는 것이 권장된다.
4) 동물시험(랫트)에서 이 약을 손상된 피부에 붙이는 경우 이 약의 혈중 농도 증가가 확인되었으므로 이 약을 손상된 피부에 붙이지 않는다.
10. 의약품동등성시험 정보
주1)가. 시험약 브레톨패취2밀리그램(툴로부테롤)(신일제약㈜)과 대조약 호쿠날린패취2밀리그람(툴로부테롤)(한국애보트㈜)을 2×2 교차시험으로 각 1매씩을 건강한 성인에게 단회 경피 투여하여 27명의 혈중 툴로부테롤을 측정한 결과, 비교평가항목치(AUCt, Cmax)를 로그 변환하여 통계처리 하였을 때, 평균치 차의 90%신뢰구간이 log 0.8에서 log 1.25 이내로서 생물학적으로 동등함을 입증하였다.
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구분 |
비교평가항목 |
참고평가항목 |
|
AUC0-48hr
(ng·hr/mL) |
Cmax
(ng/mL) |
Tmax(hr) |
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대조약 |
호쿠날린패취2밀리그람
(툴로부테롤)
[한국애보트(주)] |
34.97±19.22 |
1.63±0.58 |
14.00
(8.00~26.00) |
|
시험약 |
브레톨패취2밀리그램
(툴로부테롤)
[신일제약(주)] |
34.91±20.86 |
1.51±0.60 |
14.00
(6.00~26.00) |
|
90% 신뢰구간*
(기준 : log 0.8 ~ log 1.25) |
log 0.9095
~ 1.0546 |
log 0.8349
~ 0.9942 |
- |
|
(AUCt, Cmax, t1/2 ; 평균값±표준편차, Tmax ; 중앙값(범위), n=27)
AUCt : 투약시간부터 최종혈중농도 정량시간 t까지의 혈중농도-시간곡선하면적
Cmax : 최고혈중농도
Tmax : 최고혈중농도 도달시간
t1/2 : 말단 소실 반감기
* 비교평가항목치를 로그변환한 평균치 차의 90%신뢰구간 |
나. 의약품동등성시험기준 제7조제2항에 따라, 시험약 브레톨패취1밀리그램(툴로부테롤)(신일제약㈜) 및 브레톨패취0.5밀리그램(툴로부테롤)(신일제약㈜)은 대조약 브레톨패취2밀리그램(툴로부테롤)(신일제약㈜)과의 비교용출시험자료를 제출하였으며, 대조약과 용출양상이 동등하였다. 이에 따라 해당 자료로서 생물학적동등성을 입증하였다.
주1) 이 약은 신일제약㈜ 브레톨패취2밀리그램(툴로부테롤), 브레톨패취1밀리그램(툴로부테롤) 및 브레톨패취0.5밀리그램(툴로부테롤)과 동일한 원료를 사용하여 동일한 제조방법으로 전 공정을 신일제약㈜에 위탁 제조하였음.
