효능 · 효과

입원이나 사망을 포함한 중증 코로나바이러스 감염증‑19(COVID‑19)로 진행될 위험이 높은 성인에서 경증 및 중등증 코로나바이러스 감염증‑19(COVID‑19)

<사용 제한>

약은 COVID‑19의 노출 전 또는 노출 후 예방효과에 대해 허가되지 않았음

용법 · 용량

1. 중요 용법▪용량 정보

이 약은 니르마트렐비르 정과 리토나비르 정이 함께 포장되어 있다.

니르마트렐비르는 리토나비르와 함께 투여되어야 한다. 만약 리토나비르와 동시에 병용투여되지 않을 경우, 니르마트렐비르의 치료적 효과를 위해 필요한 혈중 농도에 충분히 도달하지 못한다.

처방 시 이 약 각 유효성분의 복용 용량이 명시되어야 한다(‘2. 권장 용량’ 및 ‘3. 특수 환자군’ 항 참조). 바이러스 제거를 최대화하고 SARS‑CoV‑2의 전파를 최소화하기 위해 5일 간의 전체 치료 과정을 완료하고 공중 보건 권고에 따라 격리를 유지하는 것이 중요하다.

이 약은 코로나‑19 양성 진단을 받고 가능한 빨리, 그리고 베이스라인에서 코로나‑19 증상이 경증이더라도 증상 발현 후 5일 이내에 투여가 시작되어야 한다. 환자가 이 약으로 치료를 시작한 후 중증 또는 치명적인 코로나‑19로 인한 입원이 필요한 경우에도 전체 5일 간의 치료 과정을 완료해야 한다.

이 약의 복용을 잊은 경우, 복용 해야 할 시간으로부터 8시간이 경과하지 않았다면 즉시 예정된 용량을 복용하고 정상투여 일정을 재개한다. 만약 복용 해야 할 시간으로부터 8시간이 경과한 경우 놓친 용량은 복용하지 않고, 그 다음번의 복용 예정 시간에 정해진 용량을 복용한다. 잊은 복용량을 보충하기 위해 예정된 복용량을 두 배로 늘려서 복용하지 않아야 한다.

이 약(니르마트렐비르 및 리토나비르 정제 모두)은 식사와 관계없이 복용할 수 있다.

이 약은 통째로 삼켜야 하며 씹거나, 깨트리거나, 부수지 않아야 한다.

2. 권장 용량

이 약은 니르마트렐비르 300 mg(150 mg 2정)과 리토나비르 100 mg(100 mg 1정) 총 3정을 함께 1일 2회로 5일 동안 경구투여한다.

3. 특수 환자군

1) 신장애 환자 용량

경증의 신장애 환자(eGFR ≧60 ‑ <90 mL/min)에서 용량조절은 필요하지 않다.

중등도의 신장애 환자(eGFR ≧30 ‑ <60 mL/min)에서, 이 약의 용량은 니르마트렐비르 150 mg(150 mg 1정)과 리토나비르 100 mg(100 mg 1정)의 총2정을 동시 복용하며, 1일 2회 5일 간 투여한다. 처방 시에는 이 약 각 유효성분의 복용량을 명확히 해야 한다. 의료전문인은 환자에게 신장애 관련 투여방법에 대해 설명을 해야 한다.

이 약은 향후 충분한 자료가 확보될 때까지 중증 신장애(eGFR <30 mL/min) 환자에게 권장되지 않는다. 중증 신장애 환자에서 적절한 투여용량은 확립되지 않았다.

2) 간장애 환자

경증(Child‑Pugh A등급) 또는 중등도(Child‑Pugh B등급) 간장애 환자에서 용량조절은 필요하지 않다.

중증(Child‑Pugh C등급) 간장애 환자에서 니르마트렐비르 또는 리토나비르의 사용과 관련한 약동학적 자료나 안전성 자료는 없다. 따라서 이 약은 중증 간장애 환자에게 사용이 권장되지 않는다.

사용상의 주의사항

1. 경고

1) 이 약과의 중대한 약물 상호작용

이 약은 강력한 CYP3A 억제제인 리토나비르가 포함되어 있어, 특정 병용약물의 체내 노출을 증가시켜 잠재적으로 심각하거나, 생명을 위협하거나, 치명적인 사례를 초래할 수 있다(‘2. 다음 환자에는 투여하지 말 것’, ‘4. 일반적 주의’, ‘5. 약물 상호작용’ 참조).

이 약을 처방하기 전에: 1) 환자가 복용하는 모든 약물을 검토하고 이 약과 같은 강력한 CYP3A 억제제와의 잠재적인 약물‑약물 상호작용을 평가하여 2) 병용약물의 용량 조절, 중단 및/또는 추가 모니터링이 필요한지 결정한다(‘5. 약물 상호작용’ 참조).

입원 및 사망 감소에 있어 이 약 투여의 이점과 개별 환자에서 잠재적인 약물‑약물 상호작용 위험을 적절히 관리할 수 있는지 고려한다(‘4. 일반적 주의’, ‘5. 약물 상호작용’, ‘11. 전문가를 위한 정보’ 참조).

2. 다음 환자에는 투여하지 말 것

1) 이 약의 유효성분(니르마트렐비르 또는 리토나비르)이나 첨가제에 임상적으로 중대한 과민반응(예: 독성 표피 괴사 용해(TEN), 스티븐스‑존슨 증후군)의 병력이 있는 자

2) 이 약은 주로 CYP3A에 의해 대사되고 약물 농도가 크게 상승할 경우 중대하거나 생명을 위협하는 반응과 관련이 있는 약물과 니르마트렐비르 또는 리토나비르의 혈장 농도를 현저히 감소시켜 바이러스 반응의 손실 및 내성(resistance)이 생길 가능성이 있는 강력한 CYP3A 유도제인 약물과의 투여는 금기이다. 이 약과 병용투여를 피해야 하거나, 병용투여 시 용량 조절, 중단 또는 치료 모니터링이 권장되는 특정 다른 약물이 있다. 아래에 제시된 약물은 예시(guide)로서 이 약과의 병용투여 금기인 모든 약물로 간주되면 안 된다. 이 약과 같은 강력한 CYP3A 억제제와의 병용투여 또는 모니터링에 대한 전체적인 정보를 위해, 약물상호작용에 대한 처방정보와 같은 다른 적절한 자료를 참고해야 한다(‘5. 약물 상호작용’ 항 참조).

3) 주로 CYP3A에 의해 대사되고 약물농도가 높아지면 중대하거나 및/또는 생명을 위협하는 반응과 관련된 약물(‘5. 약물 상호작용’ 참조):

알파1‑아드레날린 수용체 길항제: 알푸조신

항협심증약: 라놀라진

항부정맥약: 아미오다론, 드로네다론, 플레카이니드, 프로파페논, 퀴니딘

항통풍약: 콜키신(신장애 및/또는 간장애 환자의 경우(표 1, ‘5. 약물 상호작용’ 참조))

항정신병약: 루라시돈, 피모짓

양성 전립선 비대증약: 실로도신

심혈관계약: 에플레레논, 이바브라딘

맥각 유도체: 디히드로에르고타민, 에르고타민, 메틸에르고노빈

HMG‑CoA 환원효소 억제제: 로바스타틴, 심바스타틴(팍스로비드 사용을 위해 일시적으로 이러한 약물을 중단할 수 있다(표 1, ‘5. 약물 상호작용’ 참조)

면역 억제제: 보클로스포린

마이크로솜 중성지방 전달 단백질 억제제: 로미타피드

편두통약: 엘레트립탄, 우브로게판트

미네랄 코르티코이드 수용체 길항제: 피네레논

아편유사제 길항제: 날록세골

PDE5 억제제: 폐동맥 고혈압 치료에 사용되는 실데나필(레바티오®)

진정제/수면제: 트리아졸람, 경구용 미다졸람

세로토닌 수용체 1A 작용제/세로토닌 수용체 2A 길항제: 플리반세린

바소프레신 수용체 길항제: 톨밥탄

4) 니르마트렐비르/리토나비르의 혈장 농도가 현저히 감소하여 바이러스 반응의 손실 및 내성(resistance)의 가능성이 있는 강력한 CYP3A 유도제인 약물. 이 약은 최근 중단된 CYP3A 유도제의 지연된 효과(offset)로 인해 다음 약물 중 하나를 중단한 직후에는 시작할 수 없다.

항암제: 아팔루타마이드

항경련제: 카르바마제핀, 페노바르비탈, 프리미돈, 페니토인

항진균제: 리팜피신, 리파펜틴

낭성 섬유증 막관통 전도도 조절제 강화제: 루마카프토/이바카프토

생약 제제: 세인트 존스 워트(hypericum perforatum)

5) 유당

이 약은 유당을 함유하고 있으므로, 갈락토오스 불내성(galactose intolerance), Lapp 유당분해효소 결핍증(Lapp lactase deficiency) 또는 포도당‑갈락토오스 흡수장애(glucose‑galactose malabsorption) 등의 유전적인 문제가 있는 환자에게는 투여하면 안 된다.

3. 이상반응

1) 임상시험 경험

임상시험은 매우 다양한 조건에서 수행되기 때문에, 한 임상시험에서 관찰된 이상반응의 비율은 다른 임상시험에서 관찰된 이상반응 비율과 직접적으로 비교될 수 없으며, 실제 관찰된 비율을 반영하지 않을 수 있다.

이 약의 안전성은 실험실적으로 SARS‑CoV‑2 감염이 진단된 만 18세 이상 유증상 성인을 대상으로 한 2건의 제2/3상 무작위 배정, 위약대조 시험에 기반한다. 두 시험의 대상자는 증상 발병 후 5일 내에 경증 및 중등증의 코로나‑19 치료를 위해 이 약(니르마트렐비르/리토나비르 300 mg/100 mg) 또는 위약을 5일 동안 매 12시간마다 투여 받았다.

임상시험 C4671005(EPIC‑HR)에는 중증 질환으로 진행될 고위험 대상자가 등록되었다.

임상시험 C4671002(EPIC‑SR)에는 중증 질환으로 진행될 표준 위험 대상자가 등록되었다(이전에 백신을 미접종한 표준 위험 대상자 또는 백신접종을 완전히 완료했으며 중증 질환으로 진행될 위험인자가 최소 1개 이상인 대상자)

이상반응은 대상자가 시험약물을 투여하는 동안과 마지막 투여 후 28일까지 보고된 것이다.

임상시험 C4671005(EPIC‑HR)에서 1,038명의 대상자가 이 약을 투여 받았고, 1,053명의 대상자가 위약을 투여 받았다. 가장 흔한 이상반응(이 약 투여군에서 1% 이상 발생하고, 위약군보다 더 높은 빈도로 발생)은 미각이상(시험군 5%, 위약군 1% 미만) 및 설사(시험군 3%, 위약군 2%)이었다.

임상시험 C4671002(EPIC‑SR)에서 백신접종을 완료했거나 미접종한 표준 위험 대상자 또는 완전히 백신접종을 완료했고 중증 질환으로 진행될 위험인자가 1개 이상인 대상자 중에서, 654명이 이 약을 투여 받았고 634명이 위약을 투여 받았다. 관찰된 이상반응은 EPIC‑HR에서 관찰된 것과 일치했다.

2) 코로나‑19 감염 대상자의 긴급사용승인 후 경험

이 약의 긴급사용승인 후 사용에서 다음과 같은 이상반응이 확인되었다. 아래 이상반응 목록은 ‘3. 이상반응 1) 임상시험 경험’ 항목에서 포함되지 않았던 이상반응을 포함한다.

면역계: 아나필락시스, 과민반응('4. 일반적 주의' 항 참조)

피부 및 피하 조직: 독성 표피 괴사용해, 스티븐스‑존슨 증후군(‘4. 일반적 주의’ 참조)

신경계: 두통

혈관: 고혈압

위장관: 복통, 구역, 구토

전신 및 투여 부위: 권태

4. 일반적 주의

1) 약물 상호작용으로 인한 중대한 이상반응의 위험

CYP3A에 의해 대사되는 약물을 투여받는 환자에서 강력한 CYP3A 억제제인 리토나비르가 포함된 이 약의 사용을 시작할 경우, 또는 이미 이 약을 투여하고 있는 환자에서 CYP3A에 의해 대사되는 약물의 사용을 시작할 경우에는 CYP3A에 의해 대사되는 약물의 혈장 농도가 증가할 수 있다.

CYP3A를 유도하는 약물은 이 약의 혈장 농도를 감소시킬 수 있다. 이와 같은 상호작용은 아래의 결과를 유발할 수 있다.

병용약물의 체내 노출의 증가로 인한 잠재적으로 심각하거나, 생명을 위협하거나 또는 치명적인 임상적으로 중대한(Significant) 이상반응

이 약의 치료 효과의 상실 및 바이러스 내성(viral resistance)의 가능성

이 약을 투여받은 환자에서 약물 상호작용으로 인한 중증, 생명을 위협하는 및/또는 치명적인 이상반응이 보고되었다. 중대한 이상반응을 초래하는 가장 흔하게 보고된 병용약물은 칼시뉴린 억제제(예: 타크로리무스, 사이클로스포린)였으며, 그 다음으로는 칼슘채널 차단제였다.

이 약을 처방하기 전에, 환자가 복용하는 모든 약물을 검토하여 잠재적인 약물 간 상호작용을 평가하고 병용약물의 용량 조절, 중단 및/또는 추가 모니터링(예: 칼시뉴린 억제제)이 필요한지 판단한다(‘2. 다음 환자에는 투여하지 말 것’ 및 ‘5. 약물 상호작용’ 참조). 금기 약물을 포함하여 임상적으로 중대한 약물 상호작용은 표 1을 참조한다. 표 1의 약물목록은 예시로서(guide) 이 약과 상호작용할 수 있는 가능성이 있는 모든 약물로 간주되면 안 된다.

입원과 사망 감소에 있어 이 약 투여의 이점과 개별 환자에서 잠재적인 약물‑약물 상호작용 위험이 적절히 관리될 수 있는지 고려한다(‘5. 약물 상호작용’, ‘11. 전문가를 위한 정보’ 참조).

2) 과민반응

이 약에서 아나필락시스, 중대한 피부반응(독성 표피 괴사용해 및 스티븐스‑존슨 증후군 포함) 및 기타 과민반응이 보고되었다(‘3. 이상반응’ 참조). 임상적으로 중대한 과민반응 또는 아나필락시스의 증상 및 징후가 발생하는 경우, 즉시 이 약을 중단하고 적절한 약물 및/또는 지지요법을 시작한다.

3) 간 독성

리토나비르를 투여 받은 환자에서 간 트랜스아미나제의 상승, 임상적 간염(clinical hepatitis) 및 황달이 발생했다. 따라서 기존에 간 질환, 간 효소 이상 또는 간염이 있는 환자에게 이 약을 투여할 때에는 주의해야 한다.

4) HIV‑1 내성 발현의 위험

니르마트렐비르는 리토나비르와 병용하여 투여되기 때문에 조절되지 않거나 진단되지 않은 HIV‑1 감염이 있는 사람에서 HIV 프로테아제 억제제에 대한 내성이 발생할 위험이 있다(‘2. 다음 환자에는 투여하지 말 것’ 및 ‘5. 약물 상호작용’ 항 참조).

5. 약물 상호작용

1) 이 약이 다른 약물에 영향을 미칠 가능성

이 약(니르마트렐비르/리토나비르)은 CYP3A의 강력한 억제제이며 CYP2D6, P‑gp 및 OATP1B1의 억제제이다. CYP3A와 CYP2D6에 의해 주로 대사되거나 P‑gp 또는 OATP1B1에 의해 수송되는 약물과 이 약을 병용 투여하면, 해당 약물의 혈장 농도를 증가시킬 수 있고 이상반응 위험이 증가할 수 있다. 체내 제거 시 CYP3A에 크게 의존하고, CYP3A에 의해 약물 농도가 크게 상승할 경우 중대하거나 생명을 위협하는 반응이 있는 약물은 이 약과 병용 금기이다(‘2. 다음 환자에는 투여하지 말 것’ 및 ‘5. 약물 상호작용’ 항 표 1 참조). CYP3A의 기질과의 병용투여시에는 표 1과 같이 용량 조절 또는 추가적인 모니터링이 필요할 수 있다.

2) 다른 약물이 이 약에 영향을 미칠 가능성

이 약(니르마트렐비르/리토나비르)은 CYP3A의 기질이다. 따라서 CYP3A를 유도하는 약물은 이 약의 혈장 농도와 치료 효과를 감소시킬 수 있다(‘2. 다음 환자에는 투여하지 말 것’ 및 ‘5. 약물 상호작용’ 항 표 1 참조).

3) 확립된 및 기타 잠재적으로 중대한 약물 상호작용

표 1은 병용투여 금기약물(‘2. 다음 환자에는 투여하지 말 것’ 및 ‘4. 일반적 주의’ 항 참조)을 포함하여 임상적으로 중대한 약물 상호작용을 포함한다. 표 1에 제시된 약물 목록은 예시로서 이 약과 상호작용할 수 있는 모든 약물로 간주되면 안 된다. 의료전문인은 처방 정보 등 다른 적절한 자료를 통해 리토나비르와 같은 강력한 CYP3A 억제제와의 병용투여 또는 모니터링에 대한 전체적인 상호작용 약물 정보를 확인해야 한다.

표 1: 확립된 상호작용 및 기타 잠재적으로 중대한 약물 상호작용

약물 계열	성분명	농도에의 영향	임상적 견해(Clinical Comments)
알파1-아드레날린수용체길항제	알푸조신	↑알푸조신	·저혈압의가능성으로인해병용투여금기
	탐스로신	↑탐스로신	·이약과병용투여를피할것
항협심증약	라놀라진	↑라놀라진	·중대한및/또는생명을위협하는반응의가능성으로병용투여금기
항부정맥약	아미오다론 드로네다론 플레카이니드 프로파페논 퀴니딘	↑항부정맥약	·심장부정맥의가능성으로인해병용투여금기
	리도카인(전신투여) 디소피라미드	↑항부정맥약	·주의하여투여해야하며, 가능한경우항부정맥약의치료농도모니터링이권장됨
항암제	아팔루타마이드	↓니르마트렐비르/ 리토나비르	·바이러스반응의손실및내성발현의잠재적인가능성으로인해병용투여금기
	아베마시클립 세리티닙 다사티닙 엔코라페닙 아이보시데닙 네라티닙 닐로티닙 베네토클락스 빈블라스틴 빈크리스틴	↑항암제	·엔코라페닙또는아이보시데닙은QT 간격연장과같은중대한이상반응의잠재적위험으로인해병용투여는권장되지않음 ·네라티닙, 베네토클락스또는이브루티닙의병용투여는권장되지않음 ·빈블라스틴과빈크리스틴의병용은중대한혈액학적또는위장관부작용을유발할수있음 ·추가적인정보는해당항암제의허가사항을참고할것
항응고제	와파린	↑↓와파린	·와파린과의병용투여가필요한경우국제표준화비율(INR)을모니터링할것
	리바록사반	↑리바록사반	·출혈위험의증가로인해병용투여를피할것
	다비가트란a	↑다비가트란	·다비가트란과병용투여시출혈위험증가가능성이있음. 다비가트란적응증및신기능에따라다비가트란투여용량을감소시키거나병용투여를피할것. 추가적인정보는다비가트란의허가사항을참고할것
	아픽사반	↑아픽사반	·P-gp와강력한CYP3A 억제제병용투여시아픽사반혈중농도를증가시키고출혈위험을증가시킨다. 이약과아픽사반병용투여의권장용량은아픽사반투여용량에따른다. 추가적인정보는아픽사반의허가사항을참고할것
항경련제	카르바마제핀a 페노바르비탈 프리미돈 페니토인	↓니르마트렐비르/ 리토나비르	·바이러스반응의손실및내성발현의잠재적인가능성으로인해병용투여금기
항경련제	클로나제팜	↑항경련제	·이약과병용투여시클로나제팜의용량감소가필요할수있으며임상모니터링이권장됨
항우울제	부프로피온	↓부프로피온및활성대사체인히드록시-부프로피온	·병용투여시부프로피온에대한임상적반응을모니터링할것
	트라조돈	↑트라조돈	·트라조돈을리토나비르와병용투여할때오심, 현기증, 저혈압및실신의이상반응이관찰된바, 트라조돈의용량을낮추는것을고려해야함 ·추가적인정보는트라조돈의허가사항을참고할것
항진균제	보리코나졸	↓보리코나졸	·보리코나졸과의병용투여는피할것
	케토코나졸 이사부코나조늄황산염 이트라코나졸a	↑케토코나졸 ↑이사부코나조늄황산염 ↑이트라코나졸   ↑니르마트렐비르/ 리토나비르	·추가적인정보는해당항진균제의허가사항을참고할것   ·니르마트렐비르/리토나비르의용량감소는필요하지않음
항통풍약	콜키신	↑콜키신	·신장및/또는간장애가있는환자에서중대한및/또는생명을위협하는반응의가능성으로병용투여금기
항-HIV 프로테아제억제제	아타자나비르 다루나비르 티프라나비르	↑프로테아제억제제	·추가적인정보는해당프로테아제억제제의허가사항을참고할것 ·리토나비르또는코비시스타트-함유HIV요법을투여중인환자는처방에따른투여를지속할것. 이약또는프로테아제억제제의이상반응증가여부를모니터링할것
항-HIV 약물	에파비렌즈 마라비록 네비라핀 지도부딘 빅테그라비르/엠트리시타빈/테노포비르	↑에파비렌즈 ↑마라비록 ↑네비라핀 ↓지도부딘 ↑빅테그라비르/↔엠트리시타빈/↑테노포비르	·추가적인정보는해당항-HIV 약물의허가사항을참고할것
항생제 (Anti-infective)	클래리스로마이신 에리스로마이신	↑클래리스로마이신 ↑에리스로마이신	·항생제의용량조절은해당항생제의허가사항을참고할것
항균제 (Antimycobacterial)	리팜피신 리파펜틴	↓니르마트렐비르/ 리토나비르	·바이러스반응의손실및내성발현의잠재적인가능성으로인해병용투여금기 ·리파부틴과같은다른항균제로의대체를고려할것
	베다퀼린	↑베다퀼린	·추가적인정보는베다퀼린의허가사항을참고할것
	리파부틴	↑리파부틴	·리파부틴의용량감량은리파부틴의허가사항을참고할것
항정신병약	루라시돈 피모짓	↑루라시돈 ↑피모짓	·심장부정맥과같은중대한및/또는생명을위협하는반응으로병용투여금기
	쿠에티아핀	↑쿠에티아핀	·병용투여가필요한경우, 쿠에티아핀의용량을감량하고관련이상반응을모니터링할것 ·추가적인정보는쿠에티아핀의허가사항을참고할것
	클로자핀	↑클로자핀	·병용투여가필요한경우, 클로자핀의용량감소를고려하고이상반응을모니터링할것
양성전립선비대증약	실로도신	↑실로도신	·기립성저혈압의가능성으로병용투여금기(‘2. 다음환자에는투여하지말것’ 항참조)
칼슘채널차단제	암로디핀 딜티아젬 펠로디핀 니카르디핀 니페디핀 베라파밀	↑칼슘채널차단제	·주의하여투여해야하며, 환자에대한임상모니터링이권장됨 ·병용투여시칼슘채널차단제의용량감량이필요할수있음 ·추가적인정보는해당칼슘채널차단제의허가사항을참고할것
심장배당체	디곡신	↑디곡신	·병용투여시혈청디곡신수치를모니터링하며주의하여투여할것 ·추가적인정보는디곡신의허가사항을참고할것
심혈관계약물	에플레레논	↑에플레레논	·고칼륨혈증의가능성으로인해, 에플레레논과병용투여금기(‘2. 다음환자에는투여하지말것’ 항참조)
	이바브라딘	↑이바브라딘	·서맥또는전도장애의가능성으로이바브라딘과병용투여금기(‘2. 다음환자에는투여하지말것’ 항참조)
	알리스키렌 티카그렐러 보라팍사   클로피도그렐	↑알리스키렌 ↑티카그렐러 ↑보라팍사   ↓클로피도그렐활성대사체	·이약과병용투여를피할것
	실로스타졸	↑실로스타졸	·실로스타졸의용량조절이권장됨 ·추가적인정보는실로스타졸의허가사항을참고할것
주로CYP3A로대사되는코르티코스테로이드	베타메타손 부데소니드 시클레소니드 덱사메타손 플루티카손 메틸프레드니솔론 모메타손 트리암시놀론	↑코르티코스테로이드	·강력한CYP3A 억제제에의해노출이유의하게증가하는코르티코스테로이드(모든투여경로)와의병용투여는쿠싱증후군및부신억제의위험을증가시킬수있음. 그러나, 강력한CYP3A 억제제의단기간사용과관련된쿠싱증후군및부신억제의위험은낮다. ·베클로메타손, 프레드니손, 프레드니솔론같은대체코르티코스테로이드를고려해야한다.
낭성섬유증막관통전도도조절제강화제	루마카프토/이바카프토	↓니르마트렐비르/ 리토나비르	·바이러스반응의소실및내성의가능성으로인해병용투여금기(‘2. 다음환자에는투여하지말것’ 항참조)
	이바카프토   엘렉사카프토/테자카프토/이바카프토   테자카프토/이바카프토	↑이바카프토   ↑엘렉사카프토/테자카프토 /이바카프토   ↑테자카프토/이바카프토	·이약과병용투여시용량을감량할것 ·추가적인정보는해당품목의허가사항을참고할것
디펩티딜펩티다제4(DPP4) 억제제	삭사글립틴	↑삭사글립틴	·삭사글립틴의용량조절이권장됨. 추가적인정보는삭사글립틴의허가사항을참고할것
엔도텔린수용체길항제	보센탄	↑보센탄 ↓니르마트렐비르/ 리토나비르	·이약의투여시작으로부터최소36시간전에보센탄의사용을중단할것 ·추가적인정보는보센탄의허가사항을참고할것
맥각유도체	디히드로에르고타민 에르고타민 메틸에르고노빈	↑디히드로에르고타민 ↑에르고타민 ↑메틸에르고노빈	·사지및중추신경계를포함하는기타조직의혈관경련및허혈을특징으로하는급성맥각독성의잠재적인가능성으로인해병용투여금기
직접작용-HCV 항바이러스제	엘바스비르/그라조프레비르 글레카프레비르/피브렌타스비르	↑항바이러스제	·증가된그라조프레비르농도는알라닌아미노전달효소(ALT) 상승을유발할수있음 ·이약과글레카프레비르/ 피브렌타스비르와의병용투여를피할것
	옴비타스비르/파리타프레비르/리토나비르및다사부비르		·추가적인정보는옴비타스비르/파리타프레비르/리토나비르및다사부비르의허가사항을참고할것
	소포스부비르/벨파타스비르/복실라프레비르		·추가적인정보는소포스부비르/벨파타스비르/복실라프레비르의허가사항을참고할것
			·리토나비르-함유HCV 요법을투여중인환자는처방에따른투여를지속할것. 병용투여시이약또는HCV의이상반응증가여부를모니터링할것
생약제제	세인트존스워트 (hypericum perforatum)	↓니르마트렐비르/ 리토나비르	·바이러스반응의손실및내성발현의잠재적인가능성으로인해병용투여금기
HMG-CoA 환원효소억제제	로바스타틴 심바스타틴	↑로바스타틴 ↑심바스타틴	·횡문근융해증을포함하는근육병증의잠재적인가능성으로인해병용투여금기 ·이약투여가의학적으로필요한경우, 이약투여시작의최소12시간전, 이약투여중5일동안및이약투여완료후5일동안로바스타틴및심바스타틴의사용을중단할것
	아토르바스타틴 로수바스타틴	↑아토르바스타틴 ↑로수바스타틴	·이약을투여하는동안아토르바스타틴과로수바스타틴의일시적인중단을고려할것 ·이약의투여전또는완료후아토르바스타틴과로수바스타틴을일시중단할필요없음
호르몬피임제	에티닐에스트라디올	↓에티닐에스트라디올	·이약투여5일동안및이약중단후한번의월경주기까지추가적인비호르몬피임법을고려할것
면역억제제	보클로스포린	↑보클로스포린	·급성및/또는만성신독성가능성으로인해병용투여금기(‘2. 다음환자에는투여하지말것’ 항참조)
	칼시뉴린억제제: 사이클로스포린 타크로리무스	↑사이클로스포린 ↑타크로리무스	·면역억제제농도를면밀히모니터링할수없는경우, 이약과칼시뉴린억제제의병용투여를피할것. 병용투여할경우, 이약으로치료하는동안및치료후면역억제제의용량을조절하고, 면역억제제농도및이상반응에대한면밀하고정기적인모니터링이권장됨. 이러한병용투여의복잡성을적절하게관리하기위해전문가의자문을받을것(‘4. 일반적주의’ 참조)
	mTOR 억제제: 에베로리무스 시롤리무스	↑에베로리무스 ↑시롤리무스	·이약과에베로리무스및시롤리무스와의병용투여를피할것 ·추가적인정보는개별면역억제제허가사항및최신가이드라인을참고할것
야누스키나제(JAK) 억제제	토파시티닙	↑토파시티닙	·토파시티닙의용량조절이권장됨. 추가적인정보는토파시티닙의허가사항을참고할것
	유파다시티닙	↑유파다시티닙	·이약과유파다시티닙병용투여시권장용량은유파다시티닙의적응증에따름. 추가적인정보는유파다시티닙의허가사항을참고할것
지속형베타-아드레날린수용제작용제	살메테롤	↑살메테롤	·이약과병용투여를피할것. QT 연장, 심계항진, 동성빈맥(sinus tachycardia)을포함하여살메테롤과관련된심혈관부작용의위험을증가시킬수있음
마이크로솜중성지방전달단백질(MTTP) 억제제	로미타피드	↑로미타피드	·간독성및위장관이상반응의가능성으로인해병용투여금기(‘2. 다음환자에는투여하지말것’ 항참조)
편두통약	엘레트립탄	↑엘레트립탄	·심혈관및뇌혈관사례를포함하는중대한이상반응가능성으로, 이약투여후적어도72시간동안엘레트립탄과병용투여금기(‘2. 다음환자에는투여하지말것’ 항참조)
	우브로게판트	↑우브로게판트	·중대한이상반응가능성으로이약과우브로게판트병용투여금기(‘2. 다음환자에는투여하지말것’ 항참조)
	리메게판트	↑리메게판트	·이약과병용투여를피할것
미네랄코르티코이드수용체길항제	피네레논	↑피네레논	·고칼륨혈증, 저혈압및저나트륨혈증을포함한중대한이상반응의가능성으로병용투여금기(‘2. 다음환자에는투여하지말것’ 항참조)
무스카린수용체길항제	다리페나신	↑다리페나신	·이약과병용투여시다리페나신의1일용량은7.5 mg을초과하지말것. 추가적인정보는다리페나신의허가사항을참고할것
마약성진통제	펜타닐 히드로코돈 옥시코돈 페티딘(메페리딘)	↑펜타닐 ↑히드로코돈 ↑옥시코돈 ↑페티딘(메페리딘)	·이약과펜타닐, 히드로코돈, 옥시코돈, 페티딘(메페리딘) 병용투여시치료및이상반응(치명적일수있는호흡억제포함)에대한모니터링이권장됨. 이약과병용투여가필요한경우, 마약성진통제의용량감소를고려하고, 빈번한간격으로환자를면밀하게모니터링할것. 추가적인정보는개별마약성진통제의허가사항을참고할것
	메타돈	↓메타돈	·메타돈을투여받고있는환자를모니터링하여메타돈금단효과의여부를확인하고그에따라메타돈용량조절을고려할것
신경정신과약물	수보렉산트	↑수보렉산트	·이약과수보렉산트병용투여를피할것
	아리피프라졸 브렉스피프라졸 카리프라진 일로페리돈 루마테페론 피마반세린	↑아리피프라졸 ↑브렉스피프라졸 ↑카리프라진 ↑일로페리돈 ↑루마테페론 ↑피마반세린	·아리피프라졸, 브렉스피프라졸, 카리프라진, 일로페리돈, 루마테페론, 피마반세린의용량조절이권장됨. 추가적인정보는개별신경정신과약물의허가사항을참고할것
아편유사제길항제	날록세골	↑날록세골	·아편유사제금단증상가능성으로병용투여금기(‘2. 다음환자에는투여하지말것’ 항참조)
폐고혈압약 (PDE5 억제제)	실데나필(레바티오®)	↑실데나필	·시각이상, 저혈압, 발기시간지연및실신을포함한실데나필관련이상반응의가능성으로인해폐고혈압치료에사용시, 이약과실데나필병용투여금기
	타다라필(애드서카®)	↑타다라필	·폐고혈압에이약과타다라필병용투여를피할것
폐고혈압약 (sGC 자극제)	리오시구앗	↑리오시구앗	·폐고혈압에사용하는경우리오시구앗의용량조절이권장됨. 추가적인정보는리오시구앗의허가사항을참고할것
발기부전약 (PDE5 억제제)	아바나필           실데나필 타다라필 바데나필	↑아바나필           ↑실데나필 ↑타다라필 ↑바데나필	·안전하고효과적인아바나필투여요법이확립되지않았으므로이약과아바나필을병용투여하지말것 ·발기부전에사용하는경우, 이약과병용투여되는실데나필, 타다라필또는바데나필의용량조절이권장됨. 추가적인정보는개별약물의허가사항을참고할것
진정제/수면제	트리아졸람 미다졸람(경구용)a	↑트리아졸람 ↑미다졸람	·과도한진정및호흡억제의가능성으로인해병용투여금기
	부스피론 클로라제페이트 디아제팜 에스타졸람 플루라제팜 졸피뎀	↑진정제/수면제	·이약과병용투여시진정제/수면제의용량감량이필요할수있으며이상반응을모니터링할것
	미다졸람(비경구용)	↑미다졸람	·호흡억제및/또는진정의지연에대한임상모니터링이가능하고적절한의학적관리가가능한환경에서만병용투여가가능함 ·1회이상의미다졸람투여가필요한경우, 미다졸람의용량감량을고려할것 ·추가적인정보는미다졸람의허가사항을참고할것
세로토닌수용체1A 작용제/세로토닌수용체2A 길항제	플리반세린	↑플리반세린	·저혈압, 실신및CNS 저하가능성으로병용투여금기(‘2. 다음환자에는투여하지말것’ 항참조)
바소프레신수용체길항제	톨밥탄	↑톨밥탄	·탈수, 저혈량증및고칼륨혈증가능성으로병용투여금기(‘2. 다음환자에는투여하지말것’ 항참조)

a. ‘11. 전문가를 위한 정보 3) 약동학적 정보 (3) 임상 약물상호작용 시험’ 항 참조.

6. 임부 및 수유부에서의 투여

1) 임부

(1) 니르마트렐비르를 임부에게 투여한 후 약물과 관련된 주요 선천적 기형, 유산, 산모 또는 태아에 대한 이상반응을 관찰한 자료는 충분하지 않다. 리토나비르를 임부에게 사용한 관찰 연구에서 리토나비르에 의한 주요 선천적 기형의 위험 증가는 관찰되지 않았다. 리토나비르의 투여와 관련하여 유산의 위험을 확인할 수 있는 충분한 문헌은 없다. 임신 중 치료되지 않은 코로나‑19는 산모 및 태아에 위험이 있다.

임신한 토끼에게 니르마트렐비르를 경구투여한 후 관찰한 배태자 발달 독성시험 결과, 이 약의 승인된 사람 용량에서의 인체 노출도 대비 약 11배 이상의 전신 노출(AUC)에 해당하는 동물 용량 투여군에서 감소된 태자 체중이 관찰되었다. 이 약의 승인된 사람 용량에서의 인체 노출도 대비 약 3배 이상의 전신 노출(AUC)에 해당하는 용량이 투여된 동물 생식독성시험에서 니르마트렐비르의 투여와 관련된 발달 독성이 관찰되지 않았다.

리토나비르에 대한 배태자 발달 시험에서, 임신한 랫드 및 토끼에게 리토나비르를 이 약의 승인된 사람 용량에서의 인체 노출도 대비 5배(랫드) 또는 8배(토끼) 더 높은 전신노출(AUC)로 경구투여한 후 발달 독성은 관찰되지 않았다.

이 약의 신청 적응증에 대하여 예상되는 주요 선천적 기형 및 유산의 배경 위험은 알려져 있지 않다. 모든 임신에는 선천적 결함, 유산 또는 기타 불리한 결과의 위험이 있다. 미국의 전체 인구에서 임상적으로 인정되는 임신 중 주요 선천적 기형과 유산의 추정 위험은 각각 2‑4% 및 15‑20%이다.

(2) 임상적 고려사항(질환 관련 산모 또는 태아 위험)

임신 중 코로나‑19의 감염은 자간전증, 자간증, 조산, 조기 양막 파열, 정맥 혈전 색전증 및 태아 사망을 포함하는 산모 및 태아 이상반응과 관련이 있다.

(3) 사람에 대한 자료

<리토나비르>

리토나비르‑함유 약물에 노출된 출생아(임신 제1분기에 노출된 3,500명 이상, 임신 제2/3분기에 노출된 3,500명 이상 포함)에 대한 항레트로바이러스 임신 레지스트리(Antiretroviral Pregnancy Registry, APR)의 전향적(prospective) 보고서에 따르면, 미국 메트로폴리탄 애틀랜타 선천적 결함 프로그램(MACDP)의 미국기준 인구에서 2.7%의 배경 선천적 결함률과 비교했을 때, 리토나비르의 전체 선천성기형의 비율에는 차이가 없었다. 임신 제1분기에 리토나비르‑함유 약물에 노출된 후 출생결함의 유병률은 2.4%(95% 신뢰구간(CI): 1.9%‑2.9%)였고, 리토나비르 함유요법에 두번째 및 세번째 삼분기 노출 후 2.9%(95% CI: 2.4%‑3.5%)이었다. 리토나비르의 태반전달 및 태아에서의 리토나비르 농도는 일반적으로 낮지만, 제대혈 샘플과 신생아 모발에서 검출가능한 수준이 관찰되었다.

(4) 비임상 시험자료

<니르마트렐비르>

배태자 발달 독성시험(EFD)은 기관형성기에 최대 1,000 mg/kg/day의 경구 니르마트렐비르를 투여한 임신한 랫드와 토끼에서 수행되었다[랫드 임신일(GD) 6‑17일, 토끼 GD 7‑19일]. 랫드 EFD 연구에서 생물학적으로 유의한 발달관련 영향은 관찰되지 않았다. 최고 용량인 1,000 mg/kg/day에서 랫드의 전신 니르마트렐비르 노출(AUC24)은 인체에 승인된 이 약 용량의 임상노출보다 약 9배 더 높았다. 토끼 EFD 시험에서 1,000 mg/kg/day에서 유의미한 모체 독성 소견 없이 태자 체중 감소(9% 감소)가 관찰되었다. 1,000 mg/kg/day에서 토끼의 전신노출(AUC24)은 인체에 승인된 이 약 용량의 임상노출보다 약 11배 더 높았다. 시험된 최고용량인 1,000 mg/kg/day에서 다른 유의한 발달독성(기형 및 배태자 치사율)은 관찰되지 않았다. 인체에 승인된 이 약 용량에서의 임상노출 보다 약 3배 높은 전신노출(AUC24) 수준인 300 mg/kg/day를 토끼에게 투여 시 발달 관련 영향이 관찰되지 않았다. GD 6일부터 수유일(LD) 20일까지 최대 1,000 mg/kg/day의 니르마트렐비르를 경구 투여한 임신한 랫드에 대한 산전/산후 발달(PPND) 시험에서 이상 소견은 없었다. 니르마트렐비르를 투여한 동물과 대조군 동물 태자를 비교하면 출생 시 체중의 차이가 나타나지 않았지만 모체독성 없이 출생 후(PND) 17일(8% 감소) 및 PND 21일(최대 7% 감소)에 태자의 체중감소가 관찰되었다. PND 28‑56일까지 관찰된 태자 체중에는 유의한 차이가 없었다. 1,000 mg/kg/day에서 모체의 전신노출(AUC24)은 인체에서 승인된 이 약 용량의 임상노출보다 약 9배 더 높았다. 300 mg/kg/day에서는 태자의 체중변화가 관찰되지 않았으며, 결과적으로 모체 전신노출(AUC24)은 인체에 승인된 이 약 용량에서의 임상노출보다 약 6배 더 높았다.

<리토나비르>

리토나비르는 기관형성 동안(랫드에서 GD 6‑17일과 토끼에서 GD 6‑19일)에 임신한 랫드(0, 15, 35 및 75 mg/kg/day용량)와 토끼(0, 25, 50 및 110 mg/kg/day용량)에 경구투여되었다. 인체에 승인된 이 약 용량 보다 약 5배(랫드) 또는 8배(토끼) 더 높은 전신노출(AUC)시 랫드와 토끼에서 리토나비르로 인한 기형발생의 증거는 없었다. 인체에 승인된 이 약 용량 보다 10배 더 높은 전신노출(AUC) 시 랫드에서의 모체독성은 조기 재흡수, 골화지연 및 발달변이의 발생률 증가와, 태자 체중감소로 관찰되었다. 토끼의 경우 인체에 승인된 이 약 용량의 노출보다 8배 높은 전신 노출의 모체독성 용량에서 재흡수, 한배새끼의 크기 감소 및 태자 체중감소가 관찰되었다. 랫드를 대상으로 한 PPND 시험에서, 인체에 승인된 이 약 용량의 노출보다 10배 높은 리토나비르 전신 노출로 GD 6일부터 PND 20일까지 0, 15, 35 및 60 mg/kg/day리토나비르를 투여한 결과 발달독성이 나타나지 않았다.

2) 수유부

(1) 니르마트렐비르가 사람 또는 동물 모유에 존재하는지, 수유받는 유아 또는 모유생성에 미치는 영향에 대한 자료는 없다. 니르마트렐비르를 투여한 랫드의 수유 중인 태자에서 일시적인 체중감소가 관찰되었다. 제한적인 발표자료에서 사람 모유에 리토나비르가 존재하는 것으로 보고되었다. 리토나비르가 모유수유한 유아나 모유생산에 미치는 영향에 대한 정보는 없다. 모유 수유가 주는 발달 및 건강상 이점과 모체에서 이 약의 임상적 필요성 및 이 약 또는 모체의 기저상태로 인해 모유수유 중인 유아에 미칠 수 있는 잠재적인 이상반응을 함께 고려해야 한다. 코로나‑19에 감염된 모유 수유자는 유아가 코로나‑19에 노출되지 않도록 임상지침에 따라야 한다.

(2) 자료

PPND 시험에서 니르마트렐비르를 투여한 임신한 랫드의 모체 전신노출(AUC24)이 인체에서 승인된 이 약 용량의 임상노출보다 약 9배 더 높을 때, 태자의 일시적으로 더 낮은 체중(최대 8%)이 관찰되었다. 인체에 승인된 이 약 용량에서 임상노출 보다 모체의 전신노출(AUC24) 수준이 약 6배 더 높은 수준에서는 태자의 체중변화가 관찰되지 않았다.

3) 여성 및 남성에서의 수태능(피임)

리토나비르의 사용은 복합 호르몬 피임제의 유효성을 감소시킬 수 있다. 복합 호르몬 피임제를 사용하는 환자에게 효과적인 대체 피임법 또는 추가적인 차단 피임법을 사용하도록 한다.

7. 소아에 대한 투여

소아 환자에 대한 이 약의 최적용량은 확립되지 않았다.

8. 고령자에 대한 투여

이 약의 임상시험에는 만 65세 이상 대상자를 포함하며, 이들 자료는 전체 안전성 및 유효성 평가에 기여한다. 이 약에 무작위 배정된 EPIC‑HR및 EPIC‑SR로 구성된 통합자료의 총 대상자(N=1,578) 중, 165명(10%)이 만 65세 이상이었고 39명(2%)이 만 75세 이상이었다. 이들 대상자와 젊은 대상자 간의 전반적인 안전성 차이는 관찰되지 않았으며, 그 외 보고된 임상경험에서 고령자와 젊은 환자 간의 안전성 차이는 확인되지 않았으나, 일부 고령자에서 더 큰 민감도를 배제할 수 없다.

9. 과량투여시의 처치

이 약 과량투여에 대한 처치는 환자의 활력징후 모니터링과 임상상태 관찰을 포함한 일반적 지지요법으로 이루어져야 한다. 이 약 과량투여에 대한 특정 해독제는 없다.

10. 보관 및 취급상의 주의사항

1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.

2) 의약품을 원래 용기에서 꺼내어 다른 용기에 보관하는 것은 의약품 오용에 의한 사고 발생이나 의약품 품질 저하의 원인이 될 수 있으므로 원래의 용기에 보관한다.

11. 전문가를 위한 정보

1) 작용기전

니르마트렐비르는 중증 급성 호흡기증후군 코로나바이러스‑2(SARS‑CoV‑2) 항바이러스제이다(‘4) 미생물학’ 참조).

리토나비르는 HIV‑1 단백질분해효소 억제제이지만 SARS‑CoV‑2 Mpro에 대해서는 활성이 아니다. 리토나비르는 니르마트렐비르의 CYP3A 매개대사를 억제한 결과 니르마트렐비르의 혈장 농도를 증가시킨다.

2) 약력학적 정보

(1) 심장 전기생리학

권장 용량에 따른 항정상태 최대 혈장 농도(Cmax)의 3배에서 니르마트렐비르는 QTc간격을 임상적으로 관련된 정도로 연장하지 않는다.

3) 약동학적 정보

니르마트렐비르/리토나비르의 약동학은 건강한 대상자와 경증에서 중등증 코로나‑19 대상자에서 유사했다.

리토나비르 100 mg과 병용투여 시, 니르마트렐비르의 AUC는 250 mg‑750 mg(승인된 권장용량의 0.83‑2.5배)의 단회투여 범위와 75 mg‑500 mg(승인된 권장용량의 0.25‑1.67배)의 다회투여 범위에서 용량비례 방식보다 적게 증가했다. 니르마트렐비르 항정상태는 승인된 권장용량 투여 후 2일째에 도달했으며, 평균 축적비율은 약 2배였다.

니르마트렐비르/리토나비르의 약동학적 특성은 표 2에 있다.

표 2: 건강한 대상자에서 니르마트렐비르 및 리토나비르의 약동학적 특성

	니르마트렐비르 (리토나비르와함께투여시)	리토나비르
흡수
Tmax(hr), 중앙값a	3.00	3.98
음식물의영향	니르마트렐비르의보정된기하평균AUCinf및Cmax의시험약/대조약(식후/공복) 비율(90% CI)은각각119.67(108.75, 131.68) 및161.01(139.05, 186.44)이었다.b
분포
% 사람혈장단백질결합	69%	98-99%
혈액-혈장비d	0.60	0.14d
Vz/F(L),평균c	104.7	112.4
소실
주요소실경로	신제거	간대사
반감기(T½)(hr), 평균a	6.05	6.15
경구청소율(CL/F)(L/hr), 평균c	8.99	13.92
대사
대사경로	니르마트렐비르는CYP3A 기질이지만리토나비르와함께투여하면, 대사청소율이최소화된다.	주요CYP3A, 경미CYP2D6
배설
% 분변내약물관련물질	35.3%e	86.4%f
% 분변으로배설되는총량(대사되지않은약물)	27.5%e	33.8%f
% 소변내약물관련물질	49.6%e	11.3%f
% 소변으로배설되는총량(대사되지않은약물)	55.0%e	3.5%f
CL/F=겉보기청소율; hr=시간;L/hr=시간당리터;T½=최종소실반감기; Tmax=Cmax에도달시간;Vz/F=겉보기분포용적. a. 건강한대상자에서리토나비르정100 mg과함께니르마트렐비르300 mg(2정x 150 mg)를단회투여한후의자료. b. 식후(고지방및고칼로리음식) 또는공복상태에서니르마트렐비르300 mg의1회경구투여의-12시간, 0시간및12시간시점에리토나비르100 mg의추가투여. c. 니르마트렐비르300 mg(경구현탁액제)를리토나비르100 mg(정제)와함께3일동안1일2회로투여. d. 적혈구대혈장비율. e. -12시간, 0시간, 12시간및24시간에리토나비르100 mg으로증강하고0시간에니르마트렐비르300 mg 경구현탁액투여후19F-NMR 분석으로확인 f. 14C리토나비르경구용액600 mg 처리후14C 분석으로결정(승인된리토나비르용량의6배).

EPIC‑HR에서 이 약으로 치료받은 경증에서 중등증 코로나‑19 성인 대상자의 예측된 5일 차 니르마트렐비르 노출 매개변수는 표 3에 나와 있다.

표 3: 경증에서 중등증 코로나‑19환자에게 니르마트렐비르/리토나비르 300 mg/100 mg 1일 2회 투여 후 예측된 5일 차 니르마트렐비르 노출 매개변수

약동학적매개변수(단위)a	니르마트렐비르b
Cmax(µg/mL)	3.43(2.59, 4.52)
AUCtau(µg*hr/mL)c	30.4(22.9, 39.8)
Cmin(µg/mL)	1.57(1.16, 2.10)
Cmax=예측최대농도; Cmin=예측최소농도(Ctrough). a. 자료는기하평균(10번째및90번째백분위수)으로표시됨. b. 사후PK 매개변수가있는1,016명의대상자에기반함. c. AUCtau=1일2회투여시0에서12시간까지의예측된AUC.

(1) 음식물의 영향

건강한 대상자에게 고지방 음식(800‑1000 칼로리, 50% 지방)을 투여한 후, 니르마트렐비르의 약동학에서 임상적으로 유의한 차이는 관찰되지 않았다.

(2) 특수 집단

연령(만 18‑86세), 성별 또는 인종/민족에 따른 니르마트렐비르의 약동학에서 임상적으로 유의한 차이는 없었다.

<소아 환자>

만 18세 미만 환자에 대한 니르마트렐비르/리토나비르의 약동학은 확립되지 않았다.

<신장애 환자>

니르마트렐비르 100 mg(승인된 권장용량의 0.33배) 단회 경구용량과 리토나비르 100 mg을 병용투여한 후 신장애 환자에서의 약동학은 표 4와 같다. 신장애가 없는 건강한 대조군에 비해, 경증 신장애 환자에서 니르마트렐비르의 Cmax와 AUC는 30% 및 24% 더 높았으며, 중등도 신장애 환자에서는 38% 및 87% 더 높았고, 중증 신장애 환자에서는 각각 48% 및 205% 더 높았다.

표4: 신장애가 니르마트렐비르/리토나비르 약동학에 미치는 영향

	정상신기능 (n=10)	경증신장애 (n=8)	중등도신장애 (n=8)	중증신장애 (n=8)
Cmax(µg/mL)	1.60(31)	2.08(29)	2.21(17)	2.37(38)
AUCinf(µg*hr/mL)	14.46(20)	17.91(30)	27.11(27)	44.04(33)
Tmax(hr)	2.0(1.0 - 4.0)	2.0(1.0 - 3.0)	2.50(1.0 - 6.0)	3.0(1.0 - 6.1)
T½(hr)	7.73 ± 1.82	6.61 ± 1.53	9.95 ± 3.42	13.37 ± 3.32

AUCinf=시간 0에서 무한대 시간까지의 외삽된 AUC; Cmax=관찰된 최대 농도; CV=변동계수; SD=표준편차; T½=최종소실 반감기; Tmax=Cmax에 도달 시간.

값은 Tmax에 대한 중앙값(범위)과 T½에 대한 산술평균 ± SD이외에는 기하평균(기하학적 % CV)으로 나타냄.

<간장애 환자>

중등도(Child‑Pugh B등급) 간장애 환자에서 니르마트렐비르의 약동학은 리토나비르 100 mg과 니르마트렐비르 100 mg(승인된 권장용량의 0.33배)을 단회 경구투여한 후 건강한 대상자와 비교하여 유사했다. 중증 간장애(Child‑Pugh C등급)환자의 니르마트렐비르 또는 리토나비르의 약동학에 미치는 영향은 연구되지 않았다.

(3) 임상 약물상호작용 시험

표 5는 다른 약물이 니르마트렐비르의 Cmax 및 AUC에 미치는 영향이 기술되어 있다.

표 5: 다른 약물이 니르마트렐비르의 약동학 매개변수에 미치는 영향

병용약물	용량(투여계획)		N	니르마트렐비르약동학매개변수의백분율 (병용약물과병용투여/단독투여) (90% CI) 무영향=100
	병용약물	니르마트렐비르/ 리토나비르
Cmax	AUCa
카르바마제핀b	300 mg 1일2회 (16회투여)	300/100 mg 1일1회 (2회투여)	10	56.82 (47.04, 68.62)	44.50 (33.77, 58.65)
이트라코나졸	200 mg 1일1회 (8회투여)	300/100 mg 1일2회 (5회투여)	11	118.57 (112.50, 124.97)	138.82 (129.25, 149.11)
AUCtau=투여간격인시간0에서시간tau(τ) 까지의AUC a. 카르바마제핀의경우AUC=AUCinf,이트라코나졸의경우AUC=AUCtau. b. 카르바마제핀은8일에서15일까지1일2회최대300 mg까지적정되었다(예: 1일부터3일까지100 mg을1일2회, 4일부터7일까지200 mg을1일2회).

표 6에는 니르마트렐비르/리토나비르가 다른 약물의 Cmax 및 AUC에 미치는 영향이 기술되어 있다.

표 6: 니르마트렐비르/리토나비르가 다른 약물의 약동학에 미치는 영향

병용약물	용량(투여계획)		N	기하평균의시험약/대조약백분율(90% CI); 무영향=100
	병용약물	니르마트렐비르/리토나비르		Cmax	AUCa
미다졸람b	2 mg (1회투여)	300 mg/100 mg 1일2회 (9회투여)	10	368.33 (318.91, 425.41)	1430.02 (1204.54, 1697.71)
다비가트란b	75 mg (1회투여)	300 mg/100 mg 1일2회 (4회투여)b	24	233.06 (172.14, 315.54)	194.47 (155.29, 243.55)
a. 미다졸람및다비가트란모두에대한AUC=AUCinf. b. 미다졸람의경우, 시험=니르마트렐비르/리토나비르+미다졸람, 대조=미다졸람. 미다졸람은CYP3A의지표기질이다. 다비가트란의경우, 시험=니르마트렐비르/리토나비르+다비가트란, 대조=다비가트란. 다비가트란은P-gp(p-glycoprotein)의지표기질이다.

<In Vitro 시험>

시토크롬 P450(CYP) 효소:

◦ 니르마트렐비르는 CYP3A의 가역적이고 시간 의존적인 억제제이지만, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 또는 CYP2D6 억제제는 아니다. 니르마트렐비르는 CYP2B6, 2C8, 2C9 및 3A4의 유도제이지만, 제안된 치료 용량에서 이러한 CYP효소의 유도로 인해 발생하는 약동학적 상호작용의 위험은 최소 수준이다.

◦ 리토나비르는 CYP2D6 및 CYP3A의 기질이다. 리토나비르는 CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2B6 및 CYP3A의 유도제이다.

<운반체>

니르마트렐비르는 P‑gp 및 OATP1B1의 억제제이다. 니르마트렐비르는 P‑gp의 기질이지만, BCRP, MATE1, MATE2K, NTCP, OAT1, OAT2, OAT3, OCT1, OCT2, PEPT1, OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1 또는 OATP4C1의 기질은 아니다.

4) 미생물학

(1) 작용기전

니르마트렐비르는 SARS‑CoV‑2 주요 단백질분해효소(Mpro)의 펩타이드모방분자 억제제이며, 3C 유사 단백질분해효소(3CLpro) 또는 비구조단백질5(nsp5) 단백분해효소로도 지칭된다. SARS‑CoV‑2 Mpro가 억제되면 바이러스 다단백질 pp1a 및 pp1ab를 처리할 수 없게 되어 바이러스 복제가 방지된다. 니르마트렐비르는 Ki 값 3.1 nM, IC50값 19.2 nM으로 생화학적 분석에서 재조합체 SARS‑CoV‑2 Mpro의 활성을 억제했다. X선 결정학에서 니르마트렐비르는 SARS‑CoV‑2 Mpro 활성부위에 직접 결합하는 것으로 나타났다.

(2) 항바이러스 활성

<세포배양 항바이러스 활성>

니르마트렐비르는 약물 노출 3일 이후, 분화된 정상 사람 기관지 상피세포인 dNHBE 세포의 SARS‑CoV‑2(USA‑WA1/2020 분리주) 감염에 대해 항바이러스 활성 각각 EC50 및 EC90 값 62 nM(31 ng/mL) 및 181 nM(90 ng/mL)을 나타냈다.

오미크론 하위 변이체 BA.2, BA.2.12.1, BA.4, BA.4.6, BA.5, BF.7, BQ.1, BQ.1.11 및 XBB.1.5에 대한 니르마트렐비르의 항바이러스 활성이 P‑gp 억제제가 있는 Vero E6‑TMPRSS2 세포에서 평가되었다. 오미크론 하위 변이체에 대한 니르마트렐비르의 EC50의 중앙값은 83 nM(범위: 39‑146 nM)였으며, 이는 USA‑WA1/2020 분리주에 비해 EC50 값의 ≦1.5배 변화를 반영한다.

또한 Vero E6 P‑gp 넉아웃 세포(knockout cells)에서 SARS‑CoV‑2 알파, 베타, 감마, 델타, 람다, 뮤 및 오미크론 BA.1 변이체에 대한 니르마트렐비르의 항바이러스 활성이 평가되었다. 니르마트렐비르의 EC50의 중앙값은 25 nM(범위: 16‑141 nM)이었다. 베타 변이체는 USA‑WA1/2020에 비해 EC50 값 변화가 3.7배로 가장 감수성이 낮은 시험 변종이었다. 다른 변이체의 EC50 값은 USA‑WA1/2020에 비해 ≦1.1배 변화를 보였다.

(3) 임상 항바이러스 활성

임상시험 EPIC‑HR에서 SARS‑CoV‑2 델타 변이에 주로 감염된 대상자가 등록되었으며, 이 약의 치료는 5일까지 비인두 샘플에서 바이러스 RNA 배출 수치 중앙값 0.83 log10 copies/mL의 더 큰 감소와 관련이 있었다(mITT1 분석군, 베이스라인에서 코로나‑19 치료용 단클론항체(mAb) 투여를 받지 않았거나 받을 것으로 예상되지 않았으며, 증상 발현이 5일 이내인 모든 치료 대상자). 유사한 결과가 mITT2 분석군에서도 관찰되었다(증상 발현이 5일 이내인 모든 치료 대상자). EPIC‑SR 임상시험에서, SARS‑CoV‑2 델타(79%) 또는 오미크론(19%) 변이에 감염된 대상자가 포함되었으며, 이 약의 치료는 5일까지 비인두 샘플에서 바이러스 RNA 배출 수치 중앙값 1.05 log10 copies/mL의 더 큰 감소와 관련이 있었고, 유사한 감소가 델타 또는 오미크론 변이에 감염된 대상자에서도 관찰되었다. 이 약 투여 5일 후 위약에 비해 바이러스RNA 수준의 감소 정도는 EPIC‑HR에서 백신 미접종 고위험군과 EPIC‑SR에서 백신접종 고위험군 간에 유사했다.

(4) 항바이러스 내성

<세포배양 및 생화학적 분석>

SARS‑CoV‑2 내성 선별, Mpro치환이 있는 재조합 SARS‑CoV‑2에 대한 바이러스 시험, 아미노산 치환을 포함하는 재조합 SARS‑CoV‑2 Mpro에 대한 생화학적 분석을 포함한 다양한 방법을 사용하여 니르마트렐비르 내성과 잠재적으로 관련된 SARS‑CoV‑2 Mpro 잔기를 확인했다. 표 7은 세포배양에서 니르마트렐비르 선별 SARS‑CoV‑2에서 관찰된 Mpro 치환 및 Mpro 치환의 조합을 나타낸다. 단독으로 발생했는지 또는 다른 Mpro 치환과 함께 발생했는지 여부에 상관없이, 개별 Mpro 치환이 나열되어 있다. 참고로 Mpro S301P 및 T304I 치환은 Mpro의 C‑말단에 위치한 nsp5/nsp6 절단부위의 P6 및 P3 위치와 겹친다. 다른 Mpro 절단부위에서의 치환은 세포배양 내 니르마트렐비르 내성과 연관되지 않았다. 이러한 치환의 임상적 중요성은 알려져 있지 않다.

표 7: 세포배양 내 니르마트렐비르 선별 SARS‑CoV‑2 Mpro 아미노산 치환

단일치환 (EC50값배수변화)	T21I(1.1-4.6), L50F(1.5-4.2), P108S(ND), T135I(ND), F140L(4.1), S144A(2.2-5.3), C160F(ND), E166A(3.3), E166V(25‑288), L167F(ND), T169I(ND), H172Y(ND), A173V(0.9-1.7), V186A(ND), R188G(ND), A191V(ND), A193P(ND), P252L(5.9), S301P(ND)및T304I(1.4-5.5).
2개이상치환 (EC50값배수변화)	T21I+S144A(9.4), T21I+E166V(83), T21I+A173V(3.1), T21I+T304I(3.0-7.9), L50F+E166V(34-175), L50F+T304I(5.9), T135I+T304I(3.8), F140L+A173V(10.1), H172Y+P252L(ND), A173V+T304I(20.2), T21I+L50F+A193P+S301P(28.8), T21I+S144A+T304I(27.8), T21I+C160F+A173V+V186A+T304I(28.5), T21I+A173V+T304I(15) 및L50F+F140L+L167F+T304I(54.7).
ND=자료없음.

아미노산 치환을 포함하는 재조합 SARS‑CoV‑2 Mpro를 사용한 생화학적 분석에서, 다음의 SARS‑CoV‑2 Mpro 치환은 니르마트렐비르의 활성을 3배 이상 감소(Ki 값 기준 배수 변화)시켰다: Y54A(25), F140A(21), F140L(7.6), F140S(260), G143S(3.6), S144A(46), S144E(480), S144T(170), H164N(6.7), E166A(35), E166G(6.2), E166V(7,700), H172Y(250), A173S(4.1), A173V(16), R188G(38), Q192L(29), Q192P(7.8), V297A(3.0). 또한 다음 Mpro 치환 조합은 니르마트렐비르 활성을 3배 이상 감소시켰다: T21I+S144A(20), T21I+E166V(11,000), T21I+A173V(15), L50F+E166V(4,500), T135I+T304I(5.1), F140L+A173V(95), H172Y+P252L(180), A173V+T304I(28), T21I+S144A+T304I(51), T21I+A173V+T304I(55), L50F+E166A+L167F(210), T21I+L50F+A193P+S301P(7.3), L50F+F140L+L167F+T304I(190), T21I+C160F+A173V+V186A+T304I(28). 다음과 같은 치환 및 치환 조합이 세포배양에서 나타났지만 생화학적 분석에서 니르마트렐비르 활성은 3배 미만으로 감소했다: T21I(1.6), L50F(0.2), P108S(2.9), T135I(2.2), C160F(0.6), L167F(0.9), T169I(1.4), V186A(0.8), A191V(0.8), A193P(0.9), P252L(0.9), S301P(0.2), T304I(1.0), T21I+T304I(1.8), L50F+T304I(1.3). 이러한 치환의 임상적 중요성은 알려져 있지 않다.

<임상시험>

임상시험 EPIC‑HR/SR에서, 베이스라인 및 베이스라인 후 방문의 이용가능한 서열데이터를 사용하여 대상자(이 약 투여군 n=907, 위약군 n=946)에서 투여 후 발현된 치환이 평가되었다. SARS‑CoV‑2 Mpro 아미노산 변화가 위약군과 비교하여 3명 이상의 이 약 투여군에서 동일한 아미노산 위치에서 발생했고, 2.5배 이상 더 흔한 경우 SARS‑CoV‑2 Mpro 아미노산 변화는 이 약 투여 후 발현된 치환으로 분류되었다. 이 약 투여 후 발현된 Mpro 치환이 다음과 같이 관찰되었다: T98I/R/del(n=4), E166V(n=3), W207L/R/del(n=4). Mpro 절단부위 내에서, 이 약 투여 후 발현된 치환은 A5328S/V(n=7) 및 S6799A/P/Y(n=4)였다. 해당 절단부위 치환은 특정 Mpro 치환의 동시 발생과 관련되지 않았다.

Mpro 또는 Mpro 절단부위에서 위에 나열된 투여 후 발현된 치환은 입원을 경험한 이 약 투여 대상자에서 발생하지 않았다. 따라서 이 치환의 임상적 유의성은 알려져 있지 않다.

(5) 바이러스 RNA 반동(코로나‑19 증상 유무와 상관없이) 및 투여 후 발현된 치환

EPIC‑HR 및 EPIC‑SR은 코로나‑19 반동을 평가하도록 설계되지 않았다. 이 약의 사용과 바이러스 RNA 배출 수준의 반동 또는 자가보고된 코로나‑19 증상 간의 관계를 평가하기위해 탐색적 분석을 수행했다.

임상시험 EPIC‑HR및 EPIC‑SR에서, 코로나‑19 증상과 관계없이 투여후 이 약 및 위약 투여의 하위군에서 10일 및/또는 14일 시점에서 채취한 비인두 샘플에서 SARS‑CoV‑2 RNA 배출 수치의 증가가 관찰되었다. 투여 후 바이러스 RNA 반동의 검출빈도는 평가 기준에 따라 다양했으나, 전반적으로 이 약 및 위약 투여군에서 유사하게 관찰되었다. 모든 시점(치료 및 치료 후 기간을 포함)의 비인두 샘플에서 정량 한계 하한 미만(LLOQ)의 바이러스 RNA 결과는 이 약 투여군 대비 위약 투여군에서 유사하거나 더 낮게 관찰되었다.

EPIC‑HR에서 투여 후 바이러스 RNA 반동과 이용 가능한 바이러스 서열 자료로 확인된 59명의 이 약 투여군 중, Mpro에서 잠재적으로 니르마트렐비르 활성을 감소시키는 투여 후 발현된 치환이 2명(3%) 대상자에서 검출되었으며, E166V 1명과 T304I 대상자 1명이 포함되었다. 두 대상자 모두 14일까지 바이러스 RNA 배출수준이 LLOQ 미만이었다.

투여 후 바이러스 RNA 반동과 주요 임상결과(이 약의 단일 5일 치료과정부터 28일 차까지 코로나‑19 관련 입원 또는 모든 원인에 의한 사망)의 연관성은 관찰되지 않았다. 이 약 또는 위약 투여 후 관찰된 바이러스 RNA 증가의 임상적 연관성은 알려져 있지 않다.

바이러스 RNA 결과와 상관없이, 28일까지 증상 반동의 빈도는 이 약과 위약 투여군 간에 유사했다. 바이러스 RNA 반동과 증상 반동의 통합 빈도는 대부분의 증상 반동 에피소드가 14일(SARS‑CoV‑2 RNA 수준이 일상적으로 평가된 마지막 날) 이후에 발생했기 때문에 완전히 평가할 수 없었다.

(6) 교차 내성

니르마트렐비르와 렘데시비르 또는 다른 항SARS‑CoV‑2 제제는 작용기전에 차이가 있으므로 교차 내성은 예상되지 않는다(즉, Mpro 억제제가 아닌 제제).

5) 임상시험

(1) 중증 코로나‑19로 진행될 위험이 높은 대상자에서의 유효성(EPIC‑HR)

EPIC‑HR(NCT04960202)은 SARS‑CoV‑2 감염이 확진된 입원하지 않은 유증상 성인 대상자를 대상으로 한 제2/3상, 무작위배정, 이중맹검, 위약 대조 임상시험이었다. 임상시험 대상자는 당뇨병, 과체중(BMI >25), 만성 폐질환(천식 포함), 만성 신장질환, 현재 흡연자, 면역억제성 질환 또는 면역억제 치료, 심혈관계 질환, 고혈압, 겸상적혈구 질환, 신경발달 장애, 활동성 암, 의학관련 기술의존성 상태 등의 중증 질환으로의 진행 가능성 위험인자를 한가지 이상 가지고 있는 만 18세 이상의 성인이거나, 이런 동반 질환에 관계없는 만 60세 이상의 고령 환자이었다. 코로나‑19 증상 발병 후 5일 이내 대상자가 시험에 포함되었다. 대상자는 무작위 배정되어(1:1) 5일 동안 매 12시간마다 이 약(니르마트렐비르 300 mg/리토나비르 100 mg) 또는 위약을 경구투여했다. 이전 코로나‑19 감염 또는 백신접종의 이력이 있는 사람은 이 임상시험에서 제외되었고 이 약과 임상적으로 중대한 약물 상호작용이 있는 약물을 복용하는 대상자도 제외되었다. 1차 유효성 평가변수는 제28일까지의 코로나‑19 관련 입원 또는 사망(원인 불문) 환자의 비율이었다. mITT 분석군(베이스라인에서 코로나‑19 치료용 단클론 항체(mAb) 치료를 받지 않았거나 받을 것으로 예상되지 않는 증상 발병 후 3일 내에 모든 치료 대상자), mITT1 분석군(베이스라인에서 코로나‑19 치료용 단클론 항체 치료를 받지 않았거나 받을 것으로 예상되지 않는 증상 발병 후 5일 내에 모든 치료 대상자) 및 mITT2 분석 세트(증상 발병 후 5일 내에 모든 치료 대상자)를 대상으로 분석을 수행하였다.

총 2,113명의 대상자가 이 약 또는 위약에 무작위 배정되었다. 베이스라인에서 평균 연령은 만 45세였으며, 51%는 남성, 71%는 백인, 15%는 아시아인, 9%는 아메리카 인디언 또는 알래스카 원주민, 4%는 흑인 또는 아프리카계 미국인, 그리고 1%는 누락 또는 모름이었고, 41%는 히스패닉계 또는 라틴계이었다. 대상자 중 67%는 시험약 투여시작 이전 3일 이내에 증상 발현이 있었으며, 대상자 중 49%는 베이스라인의 혈청학적 검사에서 음성이었다. 비인두 샘플에서 평균(SD) 베이스라인 바이러스 RNA는4.71 log10 copies/mL(2.89)이었고, 대상자 중 27%는 베이스라인에서 바이러스 RNA가 ≧7 log10 copies/mL이었다. 대상자 중 6%는 무작위 배정시 코로나‑19 치료용 단클론항체 치료를 받고 있거나 받을 것으로 예상되었으며, mITT 및 mITT1 분석에서 제외되었다.

베이스라인에서의 인구학적 특성과 질병특성은 이 약 투여군과 위약군 간에 균형을 이루었다.

이상반응으로 인해 투여를 중단한 대상자의 비율은 이 약에서 2.0%, 위약군에서 4.3%였다.

표 8은 mITT1 분석 모집단의 1차 평가변수 결과이다. 1차 평가변수의 경우 위약에 비해 이 약에 대한 mITT1 분석 모집단의 상대적 위험감소는 86%(95% CI: 72%, 93%)이었다.

표 8: 코로나‑19감염으로 입원하지 않은 성인의 28일까지 코로나‑19관련 입원 또는 모든 원인으로 인한 사망(mITT1 분석 세트): EPIC‑HR

	이약(N=977)	위약(N=989)
28일차까지코로나-19 관련입원또는모든원인의사망
n(%)	9(0.9%)	64(6.5%)
위약대비감소a(95% CI), %	-5.6(-7.3, -4.0)
28일차까지코로나-19 관련입원, %	9(0.9%)	63(6.4%)
28일차까지모든원인의사망, %b	0	12(1.2%)
mITT1=수정된intent-to-treat1(베이스라인에서코로나-19 치료용단클론항체투여를받지않았거나받을것으로예상되는증상발병의5일이내에모든치료대상자). a. 제28일까지입원또는사망한대상자의추정누적비율은Kaplan-Meier 방법을사용하여각치료군에대해계산했으며, 여기서제28일까지의입원및사망상태가아닌대상자는시험중단시점에제외했다. b. 24주까지모든원인으로인한사망의2차평가변수의경우, 이약과위약군에서각각0건및15건(1%)의사례가있었다.

mITT 및 mITT2 분석 모집단에서 일관된 결과가 관찰되었다.

대상자 하위집단에서 유사한 경향이 관찰되었다(그림 1 참조).

그림 1: 성인에서 코로나‑19 증상 발병 후 5일 이내에 이 약을 투여 했을 때, 28일차까지의 코로나‑19 관련 입원 또는 모든 원인으로 인한 사망의 하위군 분석: EPIC‑HR

BMI=체질량 지수; mITT=수정된 intent‑to‑treat; SARS‑CoV‑2=중증 급성 호흡기 증후군 코로나바이러스 2

N=분석 세트 범주의 대상자 수.

모든 범주는 mITT2 모집단을 기반으로 하는 코로나‑19 mAb 치료를 제외한 mITT1 모집단을 기반으로 한다.

Elecsys 항SARS‑CoV‑2 S 또는 Elecsys 항SARS‑CoV‑2(N) 분석 결과가 양성인 경우 혈청반응 양성으로 정의했다.

자료의 정규근사를 기반으로 하는 2개의 치료군 및 95% 신뢰 구간의 비율 차이를 표시했다.

베이스라인에서 SARS‑CoV‑2 혈청 양성반응이었던 대상자 중, 8/479명(1.7%)의 위약군 대비 1/490명(0.2%)의 이 약 투여군이 28일차까지 코로나‑19 관련 입원 또는 모든 원인으로 인한 사망의 일차 평가변수를 충족했다[위약 대비 ‑1.47% 감소(‑2.70%, ‑0.25%)].

(2) 중증 코로나‑19로 진행될 위험인자가 없는 백신접종을 받지 않은 대상자 또는 중증 코로나‑19로 진행될 인자가 1개 이상 있는 백신접종을 완료한 대상자에서의 시험(EPIC‑SR)

이 약은 중증 코로나‑19로 진행될 위험 인자가 없는 환자의 코로나‑19 치료에 사용되지 않는다.

EPIC‑SR(NCT05011513)은 실험실에서 SARS‑CoV‑2 감염이 진단된 입원하지 않은 유증상 성인을 대상으로 한 제2/3상, 무작위배정, 이중맹검, 위약대조 시험이다. 임상시험 대상자는 만 18세 이상의 코로나‑19 증상이 발병 후 5일 이내이며, 중증 질환으로 진행될 표준 위험이 있었다. 이 시험에는 중증 질환으로 진행될 위험인자가 없고 이전에 백신을 접종하지 않은 대상자 또는 EPIC‑HR에 정의된 중증 질환으로 진행될 위험인자가 1개 이상인 코로나‑19 백신접종을 완료한 대상자(즉, 기초접종 완료)가 포함되었다. 총 1,296명이 무작위 배정되어(1:1) 이 약 또는 위약을 5일 동안 매 12시간마다 경구투여했다. 이 중 56.9%는 백신접종을 완전히 완료한 고위험군이었다.

이 임상시험의 일차 평가변수인 이 약 대 위약 투여군 사이에 28일까지 모든 표적 코로나‑19 징후 및 증상의 지속적 완화까지의 시간 차이는 충족되지 않았다.

중증 질환으로 진행될 위험인자가 1개 이상 있는 백신접종을 완전히 완료한 하위군의 탐색적 분석에서, 28일까지 코로나‑19 관련 입원 또는 모든 원인으로 인한 사망의 이차 평가변수에 대해 위약 대비 통계적으로 유의미하지 않은 수치상 감소가 관찰되었다.

6) 독성시험정보

(1) 발암성, 변이원성, 수태능 장애

<니르마트렐비르>

니르마트렐비르는 발암성에 대해 평가되지 않았다.

니르마트렐비르는 S. typhimurium 및 E. coli를 사용한 Ames 박테리아 복귀돌연변이시험, 인간 림프모구 TK6 세포를 사용한 in vitro 소핵시험 및 in vivo 랫드 소핵시험에서 돌연변이 또는 염색체 이상 활성에 대해 음성이 나왔다.

수태능 및 초기 배아발달 연구에서, 교미 14일 전부터 짝짓기 단계 전반에 걸쳐 니르마트렐비르 60, 200 또는 1,000 mg/kg/day용량이 수컷 및 암컷 랫드에게 경구 투여되었으며, 암컷은 임신 제6일까지, 수컷은 총 32회 투여되었다. 이 약의 승인된 사람 용량에서의 노출보다 약 5배 더 높은 전신노출(AUC24)인 최대 1,000 mg/kg/day용량까지 수태능, 생식능력 또는 초기 배자발달에 미치는 영향은 없었다.

<리토나비르>

리토나비르에 대한 마우스와 랫드 발암성 시험이 수행되었다. 수컷 마우스의 50, 100 또는 200 mg/kg/day 수준에서 간에서의 샘종과 결합 샘종 및 암종의 발병률이 용량 의존적으로 증가했다. AUC 측정치를 기준으로, 고용량에서의 노출은 인체에 승인된 이 약 용량에서의 사람 노출보다 약 25배 더 높았다. 암컷에서는 시험된 최고 용량까지 발암성이 관찰되지 않았으며, 그 결과 전신노출(AUC24)은 인체에 승인된 이 약 용량에서의 사람 노출보다 약 25배 더 높았다. 7, 15 또는 30 mg/kg/day 수준으로 랫드에서 발암성이 없었다. 이 시험에서 고용량의 노출은 인체에 승인된 이 약 용량에서의 사람 노출보다 약 5배 더 높았다.

리토나비르는 S. typhimurium 및 E. coli를 이용한 Ames 박테리아 복귀돌연변이시험, 마우스 림포마시험, 마우스 소핵시험 및 사람 림프구 내 염색체이상시험 등 다양한 in vitro 및 in vivo 시험에서 변이성 또는 염색체이상유발성에 음성으로 확인되었다.

리토나비르는 이 약의 인체에 승인된 용량에서 사람 노출보다 약 18배(수컷) 및 27배(암컷) 더 높은 약물 노출 시 랫드의 수태능에 영향을 미치지 않았다.

입원이나 사망을 포함한 중증 코로나바이러스 감염증‑19(COVID‑19)로 진행될 위험이 높은 성인에서 경증 및 중등증 코로나바이러스 감염증‑19(COVID‑19)

<사용 제한>

약은 COVID‑19의 노출 전 또는 노출 후 예방효과에 대해 허가되지 않았음

1. 중요 용법▪용량 정보

이 약은 니르마트렐비르 정과 리토나비르 정이 함께 포장되어 있다.

니르마트렐비르는 리토나비르와 함께 투여되어야 한다. 만약 리토나비르와 동시에 병용투여되지 않을 경우, 니르마트렐비르의 치료적 효과를 위해 필요한 혈중 농도에 충분히 도달하지 못한다.

처방 시 이 약 각 유효성분의 복용 용량이 명시되어야 한다(‘2. 권장 용량’ 및 ‘3. 특수 환자군’ 항 참조). 바이러스 제거를 최대화하고 SARS‑CoV‑2의 전파를 최소화하기 위해 5일 간의 전체 치료 과정을 완료하고 공중 보건 권고에 따라 격리를 유지하는 것이 중요하다.

이 약은 코로나‑19 양성 진단을 받고 가능한 빨리, 그리고 베이스라인에서 코로나‑19 증상이 경증이더라도 증상 발현 후 5일 이내에 투여가 시작되어야 한다. 환자가 이 약으로 치료를 시작한 후 중증 또는 치명적인 코로나‑19로 인한 입원이 필요한 경우에도 전체 5일 간의 치료 과정을 완료해야 한다.

이 약의 복용을 잊은 경우, 복용 해야 할 시간으로부터 8시간이 경과하지 않았다면 즉시 예정된 용량을 복용하고 정상투여 일정을 재개한다. 만약 복용 해야 할 시간으로부터 8시간이 경과한 경우 놓친 용량은 복용하지 않고, 그 다음번의 복용 예정 시간에 정해진 용량을 복용한다. 잊은 복용량을 보충하기 위해 예정된 복용량을 두 배로 늘려서 복용하지 않아야 한다.

이 약(니르마트렐비르 및 리토나비르 정제 모두)은 식사와 관계없이 복용할 수 있다.

이 약은 통째로 삼켜야 하며 씹거나, 깨트리거나, 부수지 않아야 한다.

2. 권장 용량

이 약은 니르마트렐비르 300 mg(150 mg 2정)과 리토나비르 100 mg(100 mg 1정) 총 3정을 함께 1일 2회로 5일 동안 경구투여한다.

3. 특수 환자군

1) 신장애 환자 용량

경증의 신장애 환자(eGFR ≧60 ‑ <90 mL/min)에서 용량조절은 필요하지 않다.

중등도의 신장애 환자(eGFR ≧30 ‑ <60 mL/min)에서, 이 약의 용량은 니르마트렐비르 150 mg(150 mg 1정)과 리토나비르 100 mg(100 mg 1정)의 총2정을 동시 복용하며, 1일 2회 5일 간 투여한다. 처방 시에는 이 약 각 유효성분의 복용량을 명확히 해야 한다. 의료전문인은 환자에게 신장애 관련 투여방법에 대해 설명을 해야 한다.

이 약은 향후 충분한 자료가 확보될 때까지 중증 신장애(eGFR <30 mL/min) 환자에게 권장되지 않는다. 중증 신장애 환자에서 적절한 투여용량은 확립되지 않았다.

2) 간장애 환자

경증(Child‑Pugh A등급) 또는 중등도(Child‑Pugh B등급) 간장애 환자에서 용량조절은 필요하지 않다.

중증(Child‑Pugh C등급) 간장애 환자에서 니르마트렐비르 또는 리토나비르의 사용과 관련한 약동학적 자료나 안전성 자료는 없다. 따라서 이 약은 중증 간장애 환자에게 사용이 권장되지 않는다.

1. 경고

1) 이 약과의 중대한 약물 상호작용

이 약은 강력한 CYP3A 억제제인 리토나비르가 포함되어 있어, 특정 병용약물의 체내 노출을 증가시켜 잠재적으로 심각하거나, 생명을 위협하거나, 치명적인 사례를 초래할 수 있다(‘2. 다음 환자에는 투여하지 말 것’, ‘4. 일반적 주의’, ‘5. 약물 상호작용’ 참조).

이 약을 처방하기 전에: 1) 환자가 복용하는 모든 약물을 검토하고 이 약과 같은 강력한 CYP3A 억제제와의 잠재적인 약물‑약물 상호작용을 평가하여 2) 병용약물의 용량 조절, 중단 및/또는 추가 모니터링이 필요한지 결정한다(‘5. 약물 상호작용’ 참조).

입원 및 사망 감소에 있어 이 약 투여의 이점과 개별 환자에서 잠재적인 약물‑약물 상호작용 위험을 적절히 관리할 수 있는지 고려한다(‘4. 일반적 주의’, ‘5. 약물 상호작용’, ‘11. 전문가를 위한 정보’ 참조).

2. 다음 환자에는 투여하지 말 것

1) 이 약의 유효성분(니르마트렐비르 또는 리토나비르)이나 첨가제에 임상적으로 중대한 과민반응(예: 독성 표피 괴사 용해(TEN), 스티븐스‑존슨 증후군)의 병력이 있는 자

2) 이 약은 주로 CYP3A에 의해 대사되고 약물 농도가 크게 상승할 경우 중대하거나 생명을 위협하는 반응과 관련이 있는 약물과 니르마트렐비르 또는 리토나비르의 혈장 농도를 현저히 감소시켜 바이러스 반응의 손실 및 내성(resistance)이 생길 가능성이 있는 강력한 CYP3A 유도제인 약물과의 투여는 금기이다. 이 약과 병용투여를 피해야 하거나, 병용투여 시 용량 조절, 중단 또는 치료 모니터링이 권장되는 특정 다른 약물이 있다. 아래에 제시된 약물은 예시(guide)로서 이 약과의 병용투여 금기인 모든 약물로 간주되면 안 된다. 이 약과 같은 강력한 CYP3A 억제제와의 병용투여 또는 모니터링에 대한 전체적인 정보를 위해, 약물상호작용에 대한 처방정보와 같은 다른 적절한 자료를 참고해야 한다(‘5. 약물 상호작용’ 항 참조).

3) 주로 CYP3A에 의해 대사되고 약물농도가 높아지면 중대하거나 및/또는 생명을 위협하는 반응과 관련된 약물(‘5. 약물 상호작용’ 참조):

알파1‑아드레날린 수용체 길항제: 알푸조신

항협심증약: 라놀라진

항부정맥약: 아미오다론, 드로네다론, 플레카이니드, 프로파페논, 퀴니딘

항통풍약: 콜키신(신장애 및/또는 간장애 환자의 경우(표 1, ‘5. 약물 상호작용’ 참조))

항정신병약: 루라시돈, 피모짓

양성 전립선 비대증약: 실로도신

심혈관계약: 에플레레논, 이바브라딘

맥각 유도체: 디히드로에르고타민, 에르고타민, 메틸에르고노빈

HMG‑CoA 환원효소 억제제: 로바스타틴, 심바스타틴(팍스로비드 사용을 위해 일시적으로 이러한 약물을 중단할 수 있다(표 1, ‘5. 약물 상호작용’ 참조)

면역 억제제: 보클로스포린

마이크로솜 중성지방 전달 단백질 억제제: 로미타피드

편두통약: 엘레트립탄, 우브로게판트

미네랄 코르티코이드 수용체 길항제: 피네레논

아편유사제 길항제: 날록세골

PDE5 억제제: 폐동맥 고혈압 치료에 사용되는 실데나필(레바티오®)

진정제/수면제: 트리아졸람, 경구용 미다졸람

세로토닌 수용체 1A 작용제/세로토닌 수용체 2A 길항제: 플리반세린

바소프레신 수용체 길항제: 톨밥탄

4) 니르마트렐비르/리토나비르의 혈장 농도가 현저히 감소하여 바이러스 반응의 손실 및 내성(resistance)의 가능성이 있는 강력한 CYP3A 유도제인 약물. 이 약은 최근 중단된 CYP3A 유도제의 지연된 효과(offset)로 인해 다음 약물 중 하나를 중단한 직후에는 시작할 수 없다.

항암제: 아팔루타마이드

항경련제: 카르바마제핀, 페노바르비탈, 프리미돈, 페니토인

항진균제: 리팜피신, 리파펜틴

낭성 섬유증 막관통 전도도 조절제 강화제: 루마카프토/이바카프토

생약 제제: 세인트 존스 워트(hypericum perforatum)

5) 유당

이 약은 유당을 함유하고 있으므로, 갈락토오스 불내성(galactose intolerance), Lapp 유당분해효소 결핍증(Lapp lactase deficiency) 또는 포도당‑갈락토오스 흡수장애(glucose‑galactose malabsorption) 등의 유전적인 문제가 있는 환자에게는 투여하면 안 된다.

3. 이상반응

1) 임상시험 경험

임상시험은 매우 다양한 조건에서 수행되기 때문에, 한 임상시험에서 관찰된 이상반응의 비율은 다른 임상시험에서 관찰된 이상반응 비율과 직접적으로 비교될 수 없으며, 실제 관찰된 비율을 반영하지 않을 수 있다.

이 약의 안전성은 실험실적으로 SARS‑CoV‑2 감염이 진단된 만 18세 이상 유증상 성인을 대상으로 한 2건의 제2/3상 무작위 배정, 위약대조 시험에 기반한다. 두 시험의 대상자는 증상 발병 후 5일 내에 경증 및 중등증의 코로나‑19 치료를 위해 이 약(니르마트렐비르/리토나비르 300 mg/100 mg) 또는 위약을 5일 동안 매 12시간마다 투여 받았다.

임상시험 C4671005(EPIC‑HR)에는 중증 질환으로 진행될 고위험 대상자가 등록되었다.

임상시험 C4671002(EPIC‑SR)에는 중증 질환으로 진행될 표준 위험 대상자가 등록되었다(이전에 백신을 미접종한 표준 위험 대상자 또는 백신접종을 완전히 완료했으며 중증 질환으로 진행될 위험인자가 최소 1개 이상인 대상자)

이상반응은 대상자가 시험약물을 투여하는 동안과 마지막 투여 후 28일까지 보고된 것이다.

임상시험 C4671005(EPIC‑HR)에서 1,038명의 대상자가 이 약을 투여 받았고, 1,053명의 대상자가 위약을 투여 받았다. 가장 흔한 이상반응(이 약 투여군에서 1% 이상 발생하고, 위약군보다 더 높은 빈도로 발생)은 미각이상(시험군 5%, 위약군 1% 미만) 및 설사(시험군 3%, 위약군 2%)이었다.

임상시험 C4671002(EPIC‑SR)에서 백신접종을 완료했거나 미접종한 표준 위험 대상자 또는 완전히 백신접종을 완료했고 중증 질환으로 진행될 위험인자가 1개 이상인 대상자 중에서, 654명이 이 약을 투여 받았고 634명이 위약을 투여 받았다. 관찰된 이상반응은 EPIC‑HR에서 관찰된 것과 일치했다.

2) 코로나‑19 감염 대상자의 긴급사용승인 후 경험

이 약의 긴급사용승인 후 사용에서 다음과 같은 이상반응이 확인되었다. 아래 이상반응 목록은 ‘3. 이상반응 1) 임상시험 경험’ 항목에서 포함되지 않았던 이상반응을 포함한다.

면역계: 아나필락시스, 과민반응('4. 일반적 주의' 항 참조)

피부 및 피하 조직: 독성 표피 괴사용해, 스티븐스‑존슨 증후군(‘4. 일반적 주의’ 참조)

신경계: 두통

혈관: 고혈압

위장관: 복통, 구역, 구토

전신 및 투여 부위: 권태

4. 일반적 주의

1) 약물 상호작용으로 인한 중대한 이상반응의 위험

CYP3A에 의해 대사되는 약물을 투여받는 환자에서 강력한 CYP3A 억제제인 리토나비르가 포함된 이 약의 사용을 시작할 경우, 또는 이미 이 약을 투여하고 있는 환자에서 CYP3A에 의해 대사되는 약물의 사용을 시작할 경우에는 CYP3A에 의해 대사되는 약물의 혈장 농도가 증가할 수 있다.

CYP3A를 유도하는 약물은 이 약의 혈장 농도를 감소시킬 수 있다. 이와 같은 상호작용은 아래의 결과를 유발할 수 있다.

병용약물의 체내 노출의 증가로 인한 잠재적으로 심각하거나, 생명을 위협하거나 또는 치명적인 임상적으로 중대한(Significant) 이상반응

이 약의 치료 효과의 상실 및 바이러스 내성(viral resistance)의 가능성

이 약을 투여받은 환자에서 약물 상호작용으로 인한 중증, 생명을 위협하는 및/또는 치명적인 이상반응이 보고되었다. 중대한 이상반응을 초래하는 가장 흔하게 보고된 병용약물은 칼시뉴린 억제제(예: 타크로리무스, 사이클로스포린)였으며, 그 다음으로는 칼슘채널 차단제였다.

이 약을 처방하기 전에, 환자가 복용하는 모든 약물을 검토하여 잠재적인 약물 간 상호작용을 평가하고 병용약물의 용량 조절, 중단 및/또는 추가 모니터링(예: 칼시뉴린 억제제)이 필요한지 판단한다(‘2. 다음 환자에는 투여하지 말 것’ 및 ‘5. 약물 상호작용’ 참조). 금기 약물을 포함하여 임상적으로 중대한 약물 상호작용은 표 1을 참조한다. 표 1의 약물목록은 예시로서(guide) 이 약과 상호작용할 수 있는 가능성이 있는 모든 약물로 간주되면 안 된다.

입원과 사망 감소에 있어 이 약 투여의 이점과 개별 환자에서 잠재적인 약물‑약물 상호작용 위험이 적절히 관리될 수 있는지 고려한다(‘5. 약물 상호작용’, ‘11. 전문가를 위한 정보’ 참조).

2) 과민반응

이 약에서 아나필락시스, 중대한 피부반응(독성 표피 괴사용해 및 스티븐스‑존슨 증후군 포함) 및 기타 과민반응이 보고되었다(‘3. 이상반응’ 참조). 임상적으로 중대한 과민반응 또는 아나필락시스의 증상 및 징후가 발생하는 경우, 즉시 이 약을 중단하고 적절한 약물 및/또는 지지요법을 시작한다.

3) 간 독성

리토나비르를 투여 받은 환자에서 간 트랜스아미나제의 상승, 임상적 간염(clinical hepatitis) 및 황달이 발생했다. 따라서 기존에 간 질환, 간 효소 이상 또는 간염이 있는 환자에게 이 약을 투여할 때에는 주의해야 한다.

4) HIV‑1 내성 발현의 위험

니르마트렐비르는 리토나비르와 병용하여 투여되기 때문에 조절되지 않거나 진단되지 않은 HIV‑1 감염이 있는 사람에서 HIV 프로테아제 억제제에 대한 내성이 발생할 위험이 있다(‘2. 다음 환자에는 투여하지 말 것’ 및 ‘5. 약물 상호작용’ 항 참조).

5. 약물 상호작용

1) 이 약이 다른 약물에 영향을 미칠 가능성

이 약(니르마트렐비르/리토나비르)은 CYP3A의 강력한 억제제이며 CYP2D6, P‑gp 및 OATP1B1의 억제제이다. CYP3A와 CYP2D6에 의해 주로 대사되거나 P‑gp 또는 OATP1B1에 의해 수송되는 약물과 이 약을 병용 투여하면, 해당 약물의 혈장 농도를 증가시킬 수 있고 이상반응 위험이 증가할 수 있다. 체내 제거 시 CYP3A에 크게 의존하고, CYP3A에 의해 약물 농도가 크게 상승할 경우 중대하거나 생명을 위협하는 반응이 있는 약물은 이 약과 병용 금기이다(‘2. 다음 환자에는 투여하지 말 것’ 및 ‘5. 약물 상호작용’ 항 표 1 참조). CYP3A의 기질과의 병용투여시에는 표 1과 같이 용량 조절 또는 추가적인 모니터링이 필요할 수 있다.

2) 다른 약물이 이 약에 영향을 미칠 가능성

이 약(니르마트렐비르/리토나비르)은 CYP3A의 기질이다. 따라서 CYP3A를 유도하는 약물은 이 약의 혈장 농도와 치료 효과를 감소시킬 수 있다(‘2. 다음 환자에는 투여하지 말 것’ 및 ‘5. 약물 상호작용’ 항 표 1 참조).

3) 확립된 및 기타 잠재적으로 중대한 약물 상호작용

표 1은 병용투여 금기약물(‘2. 다음 환자에는 투여하지 말 것’ 및 ‘4. 일반적 주의’ 항 참조)을 포함하여 임상적으로 중대한 약물 상호작용을 포함한다. 표 1에 제시된 약물 목록은 예시로서 이 약과 상호작용할 수 있는 모든 약물로 간주되면 안 된다. 의료전문인은 처방 정보 등 다른 적절한 자료를 통해 리토나비르와 같은 강력한 CYP3A 억제제와의 병용투여 또는 모니터링에 대한 전체적인 상호작용 약물 정보를 확인해야 한다.

표 1: 확립된 상호작용 및 기타 잠재적으로 중대한 약물 상호작용

약물 계열	성분명	농도에의 영향	임상적 견해(Clinical Comments)
알파1-아드레날린수용체길항제	알푸조신	↑알푸조신	·저혈압의가능성으로인해병용투여금기
	탐스로신	↑탐스로신	·이약과병용투여를피할것
항협심증약	라놀라진	↑라놀라진	·중대한및/또는생명을위협하는반응의가능성으로병용투여금기
항부정맥약	아미오다론 드로네다론 플레카이니드 프로파페논 퀴니딘	↑항부정맥약	·심장부정맥의가능성으로인해병용투여금기
	리도카인(전신투여) 디소피라미드	↑항부정맥약	·주의하여투여해야하며, 가능한경우항부정맥약의치료농도모니터링이권장됨
항암제	아팔루타마이드	↓니르마트렐비르/ 리토나비르	·바이러스반응의손실및내성발현의잠재적인가능성으로인해병용투여금기
	아베마시클립 세리티닙 다사티닙 엔코라페닙 아이보시데닙 네라티닙 닐로티닙 베네토클락스 빈블라스틴 빈크리스틴	↑항암제	·엔코라페닙또는아이보시데닙은QT 간격연장과같은중대한이상반응의잠재적위험으로인해병용투여는권장되지않음 ·네라티닙, 베네토클락스또는이브루티닙의병용투여는권장되지않음 ·빈블라스틴과빈크리스틴의병용은중대한혈액학적또는위장관부작용을유발할수있음 ·추가적인정보는해당항암제의허가사항을참고할것
항응고제	와파린	↑↓와파린	·와파린과의병용투여가필요한경우국제표준화비율(INR)을모니터링할것
	리바록사반	↑리바록사반	·출혈위험의증가로인해병용투여를피할것
	다비가트란a	↑다비가트란	·다비가트란과병용투여시출혈위험증가가능성이있음. 다비가트란적응증및신기능에따라다비가트란투여용량을감소시키거나병용투여를피할것. 추가적인정보는다비가트란의허가사항을참고할것
	아픽사반	↑아픽사반	·P-gp와강력한CYP3A 억제제병용투여시아픽사반혈중농도를증가시키고출혈위험을증가시킨다. 이약과아픽사반병용투여의권장용량은아픽사반투여용량에따른다. 추가적인정보는아픽사반의허가사항을참고할것
항경련제	카르바마제핀a 페노바르비탈 프리미돈 페니토인	↓니르마트렐비르/ 리토나비르	·바이러스반응의손실및내성발현의잠재적인가능성으로인해병용투여금기
항경련제	클로나제팜	↑항경련제	·이약과병용투여시클로나제팜의용량감소가필요할수있으며임상모니터링이권장됨
항우울제	부프로피온	↓부프로피온및활성대사체인히드록시-부프로피온	·병용투여시부프로피온에대한임상적반응을모니터링할것
	트라조돈	↑트라조돈	·트라조돈을리토나비르와병용투여할때오심, 현기증, 저혈압및실신의이상반응이관찰된바, 트라조돈의용량을낮추는것을고려해야함 ·추가적인정보는트라조돈의허가사항을참고할것
항진균제	보리코나졸	↓보리코나졸	·보리코나졸과의병용투여는피할것
	케토코나졸 이사부코나조늄황산염 이트라코나졸a	↑케토코나졸 ↑이사부코나조늄황산염 ↑이트라코나졸   ↑니르마트렐비르/ 리토나비르	·추가적인정보는해당항진균제의허가사항을참고할것   ·니르마트렐비르/리토나비르의용량감소는필요하지않음
항통풍약	콜키신	↑콜키신	·신장및/또는간장애가있는환자에서중대한및/또는생명을위협하는반응의가능성으로병용투여금기
항-HIV 프로테아제억제제	아타자나비르 다루나비르 티프라나비르	↑프로테아제억제제	·추가적인정보는해당프로테아제억제제의허가사항을참고할것 ·리토나비르또는코비시스타트-함유HIV요법을투여중인환자는처방에따른투여를지속할것. 이약또는프로테아제억제제의이상반응증가여부를모니터링할것
항-HIV 약물	에파비렌즈 마라비록 네비라핀 지도부딘 빅테그라비르/엠트리시타빈/테노포비르	↑에파비렌즈 ↑마라비록 ↑네비라핀 ↓지도부딘 ↑빅테그라비르/↔엠트리시타빈/↑테노포비르	·추가적인정보는해당항-HIV 약물의허가사항을참고할것
항생제 (Anti-infective)	클래리스로마이신 에리스로마이신	↑클래리스로마이신 ↑에리스로마이신	·항생제의용량조절은해당항생제의허가사항을참고할것
항균제 (Antimycobacterial)	리팜피신 리파펜틴	↓니르마트렐비르/ 리토나비르	·바이러스반응의손실및내성발현의잠재적인가능성으로인해병용투여금기 ·리파부틴과같은다른항균제로의대체를고려할것
	베다퀼린	↑베다퀼린	·추가적인정보는베다퀼린의허가사항을참고할것
	리파부틴	↑리파부틴	·리파부틴의용량감량은리파부틴의허가사항을참고할것
항정신병약	루라시돈 피모짓	↑루라시돈 ↑피모짓	·심장부정맥과같은중대한및/또는생명을위협하는반응으로병용투여금기
	쿠에티아핀	↑쿠에티아핀	·병용투여가필요한경우, 쿠에티아핀의용량을감량하고관련이상반응을모니터링할것 ·추가적인정보는쿠에티아핀의허가사항을참고할것
	클로자핀	↑클로자핀	·병용투여가필요한경우, 클로자핀의용량감소를고려하고이상반응을모니터링할것
양성전립선비대증약	실로도신	↑실로도신	·기립성저혈압의가능성으로병용투여금기(‘2. 다음환자에는투여하지말것’ 항참조)
칼슘채널차단제	암로디핀 딜티아젬 펠로디핀 니카르디핀 니페디핀 베라파밀	↑칼슘채널차단제	·주의하여투여해야하며, 환자에대한임상모니터링이권장됨 ·병용투여시칼슘채널차단제의용량감량이필요할수있음 ·추가적인정보는해당칼슘채널차단제의허가사항을참고할것
심장배당체	디곡신	↑디곡신	·병용투여시혈청디곡신수치를모니터링하며주의하여투여할것 ·추가적인정보는디곡신의허가사항을참고할것
심혈관계약물	에플레레논	↑에플레레논	·고칼륨혈증의가능성으로인해, 에플레레논과병용투여금기(‘2. 다음환자에는투여하지말것’ 항참조)
	이바브라딘	↑이바브라딘	·서맥또는전도장애의가능성으로이바브라딘과병용투여금기(‘2. 다음환자에는투여하지말것’ 항참조)
	알리스키렌 티카그렐러 보라팍사   클로피도그렐	↑알리스키렌 ↑티카그렐러 ↑보라팍사   ↓클로피도그렐활성대사체	·이약과병용투여를피할것
	실로스타졸	↑실로스타졸	·실로스타졸의용량조절이권장됨 ·추가적인정보는실로스타졸의허가사항을참고할것
주로CYP3A로대사되는코르티코스테로이드	베타메타손 부데소니드 시클레소니드 덱사메타손 플루티카손 메틸프레드니솔론 모메타손 트리암시놀론	↑코르티코스테로이드	·강력한CYP3A 억제제에의해노출이유의하게증가하는코르티코스테로이드(모든투여경로)와의병용투여는쿠싱증후군및부신억제의위험을증가시킬수있음. 그러나, 강력한CYP3A 억제제의단기간사용과관련된쿠싱증후군및부신억제의위험은낮다. ·베클로메타손, 프레드니손, 프레드니솔론같은대체코르티코스테로이드를고려해야한다.
낭성섬유증막관통전도도조절제강화제	루마카프토/이바카프토	↓니르마트렐비르/ 리토나비르	·바이러스반응의소실및내성의가능성으로인해병용투여금기(‘2. 다음환자에는투여하지말것’ 항참조)
	이바카프토   엘렉사카프토/테자카프토/이바카프토   테자카프토/이바카프토	↑이바카프토   ↑엘렉사카프토/테자카프토 /이바카프토   ↑테자카프토/이바카프토	·이약과병용투여시용량을감량할것 ·추가적인정보는해당품목의허가사항을참고할것
디펩티딜펩티다제4(DPP4) 억제제	삭사글립틴	↑삭사글립틴	·삭사글립틴의용량조절이권장됨. 추가적인정보는삭사글립틴의허가사항을참고할것
엔도텔린수용체길항제	보센탄	↑보센탄 ↓니르마트렐비르/ 리토나비르	·이약의투여시작으로부터최소36시간전에보센탄의사용을중단할것 ·추가적인정보는보센탄의허가사항을참고할것
맥각유도체	디히드로에르고타민 에르고타민 메틸에르고노빈	↑디히드로에르고타민 ↑에르고타민 ↑메틸에르고노빈	·사지및중추신경계를포함하는기타조직의혈관경련및허혈을특징으로하는급성맥각독성의잠재적인가능성으로인해병용투여금기
직접작용-HCV 항바이러스제	엘바스비르/그라조프레비르 글레카프레비르/피브렌타스비르	↑항바이러스제	·증가된그라조프레비르농도는알라닌아미노전달효소(ALT) 상승을유발할수있음 ·이약과글레카프레비르/ 피브렌타스비르와의병용투여를피할것
	옴비타스비르/파리타프레비르/리토나비르및다사부비르		·추가적인정보는옴비타스비르/파리타프레비르/리토나비르및다사부비르의허가사항을참고할것
	소포스부비르/벨파타스비르/복실라프레비르		·추가적인정보는소포스부비르/벨파타스비르/복실라프레비르의허가사항을참고할것
			·리토나비르-함유HCV 요법을투여중인환자는처방에따른투여를지속할것. 병용투여시이약또는HCV의이상반응증가여부를모니터링할것
생약제제	세인트존스워트 (hypericum perforatum)	↓니르마트렐비르/ 리토나비르	·바이러스반응의손실및내성발현의잠재적인가능성으로인해병용투여금기
HMG-CoA 환원효소억제제	로바스타틴 심바스타틴	↑로바스타틴 ↑심바스타틴	·횡문근융해증을포함하는근육병증의잠재적인가능성으로인해병용투여금기 ·이약투여가의학적으로필요한경우, 이약투여시작의최소12시간전, 이약투여중5일동안및이약투여완료후5일동안로바스타틴및심바스타틴의사용을중단할것
	아토르바스타틴 로수바스타틴	↑아토르바스타틴 ↑로수바스타틴	·이약을투여하는동안아토르바스타틴과로수바스타틴의일시적인중단을고려할것 ·이약의투여전또는완료후아토르바스타틴과로수바스타틴을일시중단할필요없음
호르몬피임제	에티닐에스트라디올	↓에티닐에스트라디올	·이약투여5일동안및이약중단후한번의월경주기까지추가적인비호르몬피임법을고려할것
면역억제제	보클로스포린	↑보클로스포린	·급성및/또는만성신독성가능성으로인해병용투여금기(‘2. 다음환자에는투여하지말것’ 항참조)
	칼시뉴린억제제: 사이클로스포린 타크로리무스	↑사이클로스포린 ↑타크로리무스	·면역억제제농도를면밀히모니터링할수없는경우, 이약과칼시뉴린억제제의병용투여를피할것. 병용투여할경우, 이약으로치료하는동안및치료후면역억제제의용량을조절하고, 면역억제제농도및이상반응에대한면밀하고정기적인모니터링이권장됨. 이러한병용투여의복잡성을적절하게관리하기위해전문가의자문을받을것(‘4. 일반적주의’ 참조)
	mTOR 억제제: 에베로리무스 시롤리무스	↑에베로리무스 ↑시롤리무스	·이약과에베로리무스및시롤리무스와의병용투여를피할것 ·추가적인정보는개별면역억제제허가사항및최신가이드라인을참고할것
야누스키나제(JAK) 억제제	토파시티닙	↑토파시티닙	·토파시티닙의용량조절이권장됨. 추가적인정보는토파시티닙의허가사항을참고할것
	유파다시티닙	↑유파다시티닙	·이약과유파다시티닙병용투여시권장용량은유파다시티닙의적응증에따름. 추가적인정보는유파다시티닙의허가사항을참고할것
지속형베타-아드레날린수용제작용제	살메테롤	↑살메테롤	·이약과병용투여를피할것. QT 연장, 심계항진, 동성빈맥(sinus tachycardia)을포함하여살메테롤과관련된심혈관부작용의위험을증가시킬수있음
마이크로솜중성지방전달단백질(MTTP) 억제제	로미타피드	↑로미타피드	·간독성및위장관이상반응의가능성으로인해병용투여금기(‘2. 다음환자에는투여하지말것’ 항참조)
편두통약	엘레트립탄	↑엘레트립탄	·심혈관및뇌혈관사례를포함하는중대한이상반응가능성으로, 이약투여후적어도72시간동안엘레트립탄과병용투여금기(‘2. 다음환자에는투여하지말것’ 항참조)
	우브로게판트	↑우브로게판트	·중대한이상반응가능성으로이약과우브로게판트병용투여금기(‘2. 다음환자에는투여하지말것’ 항참조)
	리메게판트	↑리메게판트	·이약과병용투여를피할것
미네랄코르티코이드수용체길항제	피네레논	↑피네레논	·고칼륨혈증, 저혈압및저나트륨혈증을포함한중대한이상반응의가능성으로병용투여금기(‘2. 다음환자에는투여하지말것’ 항참조)
무스카린수용체길항제	다리페나신	↑다리페나신	·이약과병용투여시다리페나신의1일용량은7.5 mg을초과하지말것. 추가적인정보는다리페나신의허가사항을참고할것
마약성진통제	펜타닐 히드로코돈 옥시코돈 페티딘(메페리딘)	↑펜타닐 ↑히드로코돈 ↑옥시코돈 ↑페티딘(메페리딘)	·이약과펜타닐, 히드로코돈, 옥시코돈, 페티딘(메페리딘) 병용투여시치료및이상반응(치명적일수있는호흡억제포함)에대한모니터링이권장됨. 이약과병용투여가필요한경우, 마약성진통제의용량감소를고려하고, 빈번한간격으로환자를면밀하게모니터링할것. 추가적인정보는개별마약성진통제의허가사항을참고할것
	메타돈	↓메타돈	·메타돈을투여받고있는환자를모니터링하여메타돈금단효과의여부를확인하고그에따라메타돈용량조절을고려할것
신경정신과약물	수보렉산트	↑수보렉산트	·이약과수보렉산트병용투여를피할것
	아리피프라졸 브렉스피프라졸 카리프라진 일로페리돈 루마테페론 피마반세린	↑아리피프라졸 ↑브렉스피프라졸 ↑카리프라진 ↑일로페리돈 ↑루마테페론 ↑피마반세린	·아리피프라졸, 브렉스피프라졸, 카리프라진, 일로페리돈, 루마테페론, 피마반세린의용량조절이권장됨. 추가적인정보는개별신경정신과약물의허가사항을참고할것
아편유사제길항제	날록세골	↑날록세골	·아편유사제금단증상가능성으로병용투여금기(‘2. 다음환자에는투여하지말것’ 항참조)
폐고혈압약 (PDE5 억제제)	실데나필(레바티오®)	↑실데나필	·시각이상, 저혈압, 발기시간지연및실신을포함한실데나필관련이상반응의가능성으로인해폐고혈압치료에사용시, 이약과실데나필병용투여금기
	타다라필(애드서카®)	↑타다라필	·폐고혈압에이약과타다라필병용투여를피할것
폐고혈압약 (sGC 자극제)	리오시구앗	↑리오시구앗	·폐고혈압에사용하는경우리오시구앗의용량조절이권장됨. 추가적인정보는리오시구앗의허가사항을참고할것
발기부전약 (PDE5 억제제)	아바나필           실데나필 타다라필 바데나필	↑아바나필           ↑실데나필 ↑타다라필 ↑바데나필	·안전하고효과적인아바나필투여요법이확립되지않았으므로이약과아바나필을병용투여하지말것 ·발기부전에사용하는경우, 이약과병용투여되는실데나필, 타다라필또는바데나필의용량조절이권장됨. 추가적인정보는개별약물의허가사항을참고할것
진정제/수면제	트리아졸람 미다졸람(경구용)a	↑트리아졸람 ↑미다졸람	·과도한진정및호흡억제의가능성으로인해병용투여금기
	부스피론 클로라제페이트 디아제팜 에스타졸람 플루라제팜 졸피뎀	↑진정제/수면제	·이약과병용투여시진정제/수면제의용량감량이필요할수있으며이상반응을모니터링할것
	미다졸람(비경구용)	↑미다졸람	·호흡억제및/또는진정의지연에대한임상모니터링이가능하고적절한의학적관리가가능한환경에서만병용투여가가능함 ·1회이상의미다졸람투여가필요한경우, 미다졸람의용량감량을고려할것 ·추가적인정보는미다졸람의허가사항을참고할것
세로토닌수용체1A 작용제/세로토닌수용체2A 길항제	플리반세린	↑플리반세린	·저혈압, 실신및CNS 저하가능성으로병용투여금기(‘2. 다음환자에는투여하지말것’ 항참조)
바소프레신수용체길항제	톨밥탄	↑톨밥탄	·탈수, 저혈량증및고칼륨혈증가능성으로병용투여금기(‘2. 다음환자에는투여하지말것’ 항참조)

a. ‘11. 전문가를 위한 정보 3) 약동학적 정보 (3) 임상 약물상호작용 시험’ 항 참조.

6. 임부 및 수유부에서의 투여

1) 임부

(1) 니르마트렐비르를 임부에게 투여한 후 약물과 관련된 주요 선천적 기형, 유산, 산모 또는 태아에 대한 이상반응을 관찰한 자료는 충분하지 않다. 리토나비르를 임부에게 사용한 관찰 연구에서 리토나비르에 의한 주요 선천적 기형의 위험 증가는 관찰되지 않았다. 리토나비르의 투여와 관련하여 유산의 위험을 확인할 수 있는 충분한 문헌은 없다. 임신 중 치료되지 않은 코로나‑19는 산모 및 태아에 위험이 있다.

임신한 토끼에게 니르마트렐비르를 경구투여한 후 관찰한 배태자 발달 독성시험 결과, 이 약의 승인된 사람 용량에서의 인체 노출도 대비 약 11배 이상의 전신 노출(AUC)에 해당하는 동물 용량 투여군에서 감소된 태자 체중이 관찰되었다. 이 약의 승인된 사람 용량에서의 인체 노출도 대비 약 3배 이상의 전신 노출(AUC)에 해당하는 용량이 투여된 동물 생식독성시험에서 니르마트렐비르의 투여와 관련된 발달 독성이 관찰되지 않았다.

리토나비르에 대한 배태자 발달 시험에서, 임신한 랫드 및 토끼에게 리토나비르를 이 약의 승인된 사람 용량에서의 인체 노출도 대비 5배(랫드) 또는 8배(토끼) 더 높은 전신노출(AUC)로 경구투여한 후 발달 독성은 관찰되지 않았다.

이 약의 신청 적응증에 대하여 예상되는 주요 선천적 기형 및 유산의 배경 위험은 알려져 있지 않다. 모든 임신에는 선천적 결함, 유산 또는 기타 불리한 결과의 위험이 있다. 미국의 전체 인구에서 임상적으로 인정되는 임신 중 주요 선천적 기형과 유산의 추정 위험은 각각 2‑4% 및 15‑20%이다.

(2) 임상적 고려사항(질환 관련 산모 또는 태아 위험)

임신 중 코로나‑19의 감염은 자간전증, 자간증, 조산, 조기 양막 파열, 정맥 혈전 색전증 및 태아 사망을 포함하는 산모 및 태아 이상반응과 관련이 있다.

(3) 사람에 대한 자료

<리토나비르>

리토나비르‑함유 약물에 노출된 출생아(임신 제1분기에 노출된 3,500명 이상, 임신 제2/3분기에 노출된 3,500명 이상 포함)에 대한 항레트로바이러스 임신 레지스트리(Antiretroviral Pregnancy Registry, APR)의 전향적(prospective) 보고서에 따르면, 미국 메트로폴리탄 애틀랜타 선천적 결함 프로그램(MACDP)의 미국기준 인구에서 2.7%의 배경 선천적 결함률과 비교했을 때, 리토나비르의 전체 선천성기형의 비율에는 차이가 없었다. 임신 제1분기에 리토나비르‑함유 약물에 노출된 후 출생결함의 유병률은 2.4%(95% 신뢰구간(CI): 1.9%‑2.9%)였고, 리토나비르 함유요법에 두번째 및 세번째 삼분기 노출 후 2.9%(95% CI: 2.4%‑3.5%)이었다. 리토나비르의 태반전달 및 태아에서의 리토나비르 농도는 일반적으로 낮지만, 제대혈 샘플과 신생아 모발에서 검출가능한 수준이 관찰되었다.

(4) 비임상 시험자료

<니르마트렐비르>

배태자 발달 독성시험(EFD)은 기관형성기에 최대 1,000 mg/kg/day의 경구 니르마트렐비르를 투여한 임신한 랫드와 토끼에서 수행되었다[랫드 임신일(GD) 6‑17일, 토끼 GD 7‑19일]. 랫드 EFD 연구에서 생물학적으로 유의한 발달관련 영향은 관찰되지 않았다. 최고 용량인 1,000 mg/kg/day에서 랫드의 전신 니르마트렐비르 노출(AUC24)은 인체에 승인된 이 약 용량의 임상노출보다 약 9배 더 높았다. 토끼 EFD 시험에서 1,000 mg/kg/day에서 유의미한 모체 독성 소견 없이 태자 체중 감소(9% 감소)가 관찰되었다. 1,000 mg/kg/day에서 토끼의 전신노출(AUC24)은 인체에 승인된 이 약 용량의 임상노출보다 약 11배 더 높았다. 시험된 최고용량인 1,000 mg/kg/day에서 다른 유의한 발달독성(기형 및 배태자 치사율)은 관찰되지 않았다. 인체에 승인된 이 약 용량에서의 임상노출 보다 약 3배 높은 전신노출(AUC24) 수준인 300 mg/kg/day를 토끼에게 투여 시 발달 관련 영향이 관찰되지 않았다. GD 6일부터 수유일(LD) 20일까지 최대 1,000 mg/kg/day의 니르마트렐비르를 경구 투여한 임신한 랫드에 대한 산전/산후 발달(PPND) 시험에서 이상 소견은 없었다. 니르마트렐비르를 투여한 동물과 대조군 동물 태자를 비교하면 출생 시 체중의 차이가 나타나지 않았지만 모체독성 없이 출생 후(PND) 17일(8% 감소) 및 PND 21일(최대 7% 감소)에 태자의 체중감소가 관찰되었다. PND 28‑56일까지 관찰된 태자 체중에는 유의한 차이가 없었다. 1,000 mg/kg/day에서 모체의 전신노출(AUC24)은 인체에서 승인된 이 약 용량의 임상노출보다 약 9배 더 높았다. 300 mg/kg/day에서는 태자의 체중변화가 관찰되지 않았으며, 결과적으로 모체 전신노출(AUC24)은 인체에 승인된 이 약 용량에서의 임상노출보다 약 6배 더 높았다.

<리토나비르>

리토나비르는 기관형성 동안(랫드에서 GD 6‑17일과 토끼에서 GD 6‑19일)에 임신한 랫드(0, 15, 35 및 75 mg/kg/day용량)와 토끼(0, 25, 50 및 110 mg/kg/day용량)에 경구투여되었다. 인체에 승인된 이 약 용량 보다 약 5배(랫드) 또는 8배(토끼) 더 높은 전신노출(AUC)시 랫드와 토끼에서 리토나비르로 인한 기형발생의 증거는 없었다. 인체에 승인된 이 약 용량 보다 10배 더 높은 전신노출(AUC) 시 랫드에서의 모체독성은 조기 재흡수, 골화지연 및 발달변이의 발생률 증가와, 태자 체중감소로 관찰되었다. 토끼의 경우 인체에 승인된 이 약 용량의 노출보다 8배 높은 전신 노출의 모체독성 용량에서 재흡수, 한배새끼의 크기 감소 및 태자 체중감소가 관찰되었다. 랫드를 대상으로 한 PPND 시험에서, 인체에 승인된 이 약 용량의 노출보다 10배 높은 리토나비르 전신 노출로 GD 6일부터 PND 20일까지 0, 15, 35 및 60 mg/kg/day리토나비르를 투여한 결과 발달독성이 나타나지 않았다.

2) 수유부

(1) 니르마트렐비르가 사람 또는 동물 모유에 존재하는지, 수유받는 유아 또는 모유생성에 미치는 영향에 대한 자료는 없다. 니르마트렐비르를 투여한 랫드의 수유 중인 태자에서 일시적인 체중감소가 관찰되었다. 제한적인 발표자료에서 사람 모유에 리토나비르가 존재하는 것으로 보고되었다. 리토나비르가 모유수유한 유아나 모유생산에 미치는 영향에 대한 정보는 없다. 모유 수유가 주는 발달 및 건강상 이점과 모체에서 이 약의 임상적 필요성 및 이 약 또는 모체의 기저상태로 인해 모유수유 중인 유아에 미칠 수 있는 잠재적인 이상반응을 함께 고려해야 한다. 코로나‑19에 감염된 모유 수유자는 유아가 코로나‑19에 노출되지 않도록 임상지침에 따라야 한다.

(2) 자료

PPND 시험에서 니르마트렐비르를 투여한 임신한 랫드의 모체 전신노출(AUC24)이 인체에서 승인된 이 약 용량의 임상노출보다 약 9배 더 높을 때, 태자의 일시적으로 더 낮은 체중(최대 8%)이 관찰되었다. 인체에 승인된 이 약 용량에서 임상노출 보다 모체의 전신노출(AUC24) 수준이 약 6배 더 높은 수준에서는 태자의 체중변화가 관찰되지 않았다.

3) 여성 및 남성에서의 수태능(피임)

리토나비르의 사용은 복합 호르몬 피임제의 유효성을 감소시킬 수 있다. 복합 호르몬 피임제를 사용하는 환자에게 효과적인 대체 피임법 또는 추가적인 차단 피임법을 사용하도록 한다.

7. 소아에 대한 투여

소아 환자에 대한 이 약의 최적용량은 확립되지 않았다.

8. 고령자에 대한 투여

이 약의 임상시험에는 만 65세 이상 대상자를 포함하며, 이들 자료는 전체 안전성 및 유효성 평가에 기여한다. 이 약에 무작위 배정된 EPIC‑HR및 EPIC‑SR로 구성된 통합자료의 총 대상자(N=1,578) 중, 165명(10%)이 만 65세 이상이었고 39명(2%)이 만 75세 이상이었다. 이들 대상자와 젊은 대상자 간의 전반적인 안전성 차이는 관찰되지 않았으며, 그 외 보고된 임상경험에서 고령자와 젊은 환자 간의 안전성 차이는 확인되지 않았으나, 일부 고령자에서 더 큰 민감도를 배제할 수 없다.

9. 과량투여시의 처치

이 약 과량투여에 대한 처치는 환자의 활력징후 모니터링과 임상상태 관찰을 포함한 일반적 지지요법으로 이루어져야 한다. 이 약 과량투여에 대한 특정 해독제는 없다.

10. 보관 및 취급상의 주의사항

1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.

2) 의약품을 원래 용기에서 꺼내어 다른 용기에 보관하는 것은 의약품 오용에 의한 사고 발생이나 의약품 품질 저하의 원인이 될 수 있으므로 원래의 용기에 보관한다.

11. 전문가를 위한 정보

1) 작용기전

니르마트렐비르는 중증 급성 호흡기증후군 코로나바이러스‑2(SARS‑CoV‑2) 항바이러스제이다(‘4) 미생물학’ 참조).

리토나비르는 HIV‑1 단백질분해효소 억제제이지만 SARS‑CoV‑2 Mpro에 대해서는 활성이 아니다. 리토나비르는 니르마트렐비르의 CYP3A 매개대사를 억제한 결과 니르마트렐비르의 혈장 농도를 증가시킨다.

2) 약력학적 정보

(1) 심장 전기생리학

권장 용량에 따른 항정상태 최대 혈장 농도(Cmax)의 3배에서 니르마트렐비르는 QTc간격을 임상적으로 관련된 정도로 연장하지 않는다.

3) 약동학적 정보

니르마트렐비르/리토나비르의 약동학은 건강한 대상자와 경증에서 중등증 코로나‑19 대상자에서 유사했다.

리토나비르 100 mg과 병용투여 시, 니르마트렐비르의 AUC는 250 mg‑750 mg(승인된 권장용량의 0.83‑2.5배)의 단회투여 범위와 75 mg‑500 mg(승인된 권장용량의 0.25‑1.67배)의 다회투여 범위에서 용량비례 방식보다 적게 증가했다. 니르마트렐비르 항정상태는 승인된 권장용량 투여 후 2일째에 도달했으며, 평균 축적비율은 약 2배였다.

니르마트렐비르/리토나비르의 약동학적 특성은 표 2에 있다.

표 2: 건강한 대상자에서 니르마트렐비르 및 리토나비르의 약동학적 특성

	니르마트렐비르 (리토나비르와함께투여시)	리토나비르
흡수
Tmax(hr), 중앙값a	3.00	3.98
음식물의영향	니르마트렐비르의보정된기하평균AUCinf및Cmax의시험약/대조약(식후/공복) 비율(90% CI)은각각119.67(108.75, 131.68) 및161.01(139.05, 186.44)이었다.b
분포
% 사람혈장단백질결합	69%	98-99%
혈액-혈장비d	0.60	0.14d
Vz/F(L),평균c	104.7	112.4
소실
주요소실경로	신제거	간대사
반감기(T½)(hr), 평균a	6.05	6.15
경구청소율(CL/F)(L/hr), 평균c	8.99	13.92
대사
대사경로	니르마트렐비르는CYP3A 기질이지만리토나비르와함께투여하면, 대사청소율이최소화된다.	주요CYP3A, 경미CYP2D6
배설
% 분변내약물관련물질	35.3%e	86.4%f
% 분변으로배설되는총량(대사되지않은약물)	27.5%e	33.8%f
% 소변내약물관련물질	49.6%e	11.3%f
% 소변으로배설되는총량(대사되지않은약물)	55.0%e	3.5%f
CL/F=겉보기청소율; hr=시간;L/hr=시간당리터;T½=최종소실반감기; Tmax=Cmax에도달시간;Vz/F=겉보기분포용적. a. 건강한대상자에서리토나비르정100 mg과함께니르마트렐비르300 mg(2정x 150 mg)를단회투여한후의자료. b. 식후(고지방및고칼로리음식) 또는공복상태에서니르마트렐비르300 mg의1회경구투여의-12시간, 0시간및12시간시점에리토나비르100 mg의추가투여. c. 니르마트렐비르300 mg(경구현탁액제)를리토나비르100 mg(정제)와함께3일동안1일2회로투여. d. 적혈구대혈장비율. e. -12시간, 0시간, 12시간및24시간에리토나비르100 mg으로증강하고0시간에니르마트렐비르300 mg 경구현탁액투여후19F-NMR 분석으로확인 f. 14C리토나비르경구용액600 mg 처리후14C 분석으로결정(승인된리토나비르용량의6배).

EPIC‑HR에서 이 약으로 치료받은 경증에서 중등증 코로나‑19 성인 대상자의 예측된 5일 차 니르마트렐비르 노출 매개변수는 표 3에 나와 있다.

표 3: 경증에서 중등증 코로나‑19환자에게 니르마트렐비르/리토나비르 300 mg/100 mg 1일 2회 투여 후 예측된 5일 차 니르마트렐비르 노출 매개변수

약동학적매개변수(단위)a	니르마트렐비르b
Cmax(µg/mL)	3.43(2.59, 4.52)
AUCtau(µg*hr/mL)c	30.4(22.9, 39.8)
Cmin(µg/mL)	1.57(1.16, 2.10)
Cmax=예측최대농도; Cmin=예측최소농도(Ctrough). a. 자료는기하평균(10번째및90번째백분위수)으로표시됨. b. 사후PK 매개변수가있는1,016명의대상자에기반함. c. AUCtau=1일2회투여시0에서12시간까지의예측된AUC.

(1) 음식물의 영향

건강한 대상자에게 고지방 음식(800‑1000 칼로리, 50% 지방)을 투여한 후, 니르마트렐비르의 약동학에서 임상적으로 유의한 차이는 관찰되지 않았다.

(2) 특수 집단

연령(만 18‑86세), 성별 또는 인종/민족에 따른 니르마트렐비르의 약동학에서 임상적으로 유의한 차이는 없었다.

<소아 환자>

만 18세 미만 환자에 대한 니르마트렐비르/리토나비르의 약동학은 확립되지 않았다.

<신장애 환자>

니르마트렐비르 100 mg(승인된 권장용량의 0.33배) 단회 경구용량과 리토나비르 100 mg을 병용투여한 후 신장애 환자에서의 약동학은 표 4와 같다. 신장애가 없는 건강한 대조군에 비해, 경증 신장애 환자에서 니르마트렐비르의 Cmax와 AUC는 30% 및 24% 더 높았으며, 중등도 신장애 환자에서는 38% 및 87% 더 높았고, 중증 신장애 환자에서는 각각 48% 및 205% 더 높았다.

표4: 신장애가 니르마트렐비르/리토나비르 약동학에 미치는 영향

	정상신기능 (n=10)	경증신장애 (n=8)	중등도신장애 (n=8)	중증신장애 (n=8)
Cmax(µg/mL)	1.60(31)	2.08(29)	2.21(17)	2.37(38)
AUCinf(µg*hr/mL)	14.46(20)	17.91(30)	27.11(27)	44.04(33)
Tmax(hr)	2.0(1.0 - 4.0)	2.0(1.0 - 3.0)	2.50(1.0 - 6.0)	3.0(1.0 - 6.1)
T½(hr)	7.73 ± 1.82	6.61 ± 1.53	9.95 ± 3.42	13.37 ± 3.32

AUCinf=시간 0에서 무한대 시간까지의 외삽된 AUC; Cmax=관찰된 최대 농도; CV=변동계수; SD=표준편차; T½=최종소실 반감기; Tmax=Cmax에 도달 시간.

값은 Tmax에 대한 중앙값(범위)과 T½에 대한 산술평균 ± SD이외에는 기하평균(기하학적 % CV)으로 나타냄.

<간장애 환자>

중등도(Child‑Pugh B등급) 간장애 환자에서 니르마트렐비르의 약동학은 리토나비르 100 mg과 니르마트렐비르 100 mg(승인된 권장용량의 0.33배)을 단회 경구투여한 후 건강한 대상자와 비교하여 유사했다. 중증 간장애(Child‑Pugh C등급)환자의 니르마트렐비르 또는 리토나비르의 약동학에 미치는 영향은 연구되지 않았다.

(3) 임상 약물상호작용 시험

표 5는 다른 약물이 니르마트렐비르의 Cmax 및 AUC에 미치는 영향이 기술되어 있다.

표 5: 다른 약물이 니르마트렐비르의 약동학 매개변수에 미치는 영향

병용약물	용량(투여계획)		N	니르마트렐비르약동학매개변수의백분율 (병용약물과병용투여/단독투여) (90% CI) 무영향=100
	병용약물	니르마트렐비르/ 리토나비르
Cmax	AUCa
카르바마제핀b	300 mg 1일2회 (16회투여)	300/100 mg 1일1회 (2회투여)	10	56.82 (47.04, 68.62)	44.50 (33.77, 58.65)
이트라코나졸	200 mg 1일1회 (8회투여)	300/100 mg 1일2회 (5회투여)	11	118.57 (112.50, 124.97)	138.82 (129.25, 149.11)
AUCtau=투여간격인시간0에서시간tau(τ) 까지의AUC a. 카르바마제핀의경우AUC=AUCinf,이트라코나졸의경우AUC=AUCtau. b. 카르바마제핀은8일에서15일까지1일2회최대300 mg까지적정되었다(예: 1일부터3일까지100 mg을1일2회, 4일부터7일까지200 mg을1일2회).

표 6에는 니르마트렐비르/리토나비르가 다른 약물의 Cmax 및 AUC에 미치는 영향이 기술되어 있다.

표 6: 니르마트렐비르/리토나비르가 다른 약물의 약동학에 미치는 영향

병용약물	용량(투여계획)		N	기하평균의시험약/대조약백분율(90% CI); 무영향=100
	병용약물	니르마트렐비르/리토나비르		Cmax	AUCa
미다졸람b	2 mg (1회투여)	300 mg/100 mg 1일2회 (9회투여)	10	368.33 (318.91, 425.41)	1430.02 (1204.54, 1697.71)
다비가트란b	75 mg (1회투여)	300 mg/100 mg 1일2회 (4회투여)b	24	233.06 (172.14, 315.54)	194.47 (155.29, 243.55)
a. 미다졸람및다비가트란모두에대한AUC=AUCinf. b. 미다졸람의경우, 시험=니르마트렐비르/리토나비르+미다졸람, 대조=미다졸람. 미다졸람은CYP3A의지표기질이다. 다비가트란의경우, 시험=니르마트렐비르/리토나비르+다비가트란, 대조=다비가트란. 다비가트란은P-gp(p-glycoprotein)의지표기질이다.

<In Vitro 시험>

시토크롬 P450(CYP) 효소:

◦ 니르마트렐비르는 CYP3A의 가역적이고 시간 의존적인 억제제이지만, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 또는 CYP2D6 억제제는 아니다. 니르마트렐비르는 CYP2B6, 2C8, 2C9 및 3A4의 유도제이지만, 제안된 치료 용량에서 이러한 CYP효소의 유도로 인해 발생하는 약동학적 상호작용의 위험은 최소 수준이다.

◦ 리토나비르는 CYP2D6 및 CYP3A의 기질이다. 리토나비르는 CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2B6 및 CYP3A의 유도제이다.

<운반체>

니르마트렐비르는 P‑gp 및 OATP1B1의 억제제이다. 니르마트렐비르는 P‑gp의 기질이지만, BCRP, MATE1, MATE2K, NTCP, OAT1, OAT2, OAT3, OCT1, OCT2, PEPT1, OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1 또는 OATP4C1의 기질은 아니다.

4) 미생물학

(1) 작용기전

니르마트렐비르는 SARS‑CoV‑2 주요 단백질분해효소(Mpro)의 펩타이드모방분자 억제제이며, 3C 유사 단백질분해효소(3CLpro) 또는 비구조단백질5(nsp5) 단백분해효소로도 지칭된다. SARS‑CoV‑2 Mpro가 억제되면 바이러스 다단백질 pp1a 및 pp1ab를 처리할 수 없게 되어 바이러스 복제가 방지된다. 니르마트렐비르는 Ki 값 3.1 nM, IC50값 19.2 nM으로 생화학적 분석에서 재조합체 SARS‑CoV‑2 Mpro의 활성을 억제했다. X선 결정학에서 니르마트렐비르는 SARS‑CoV‑2 Mpro 활성부위에 직접 결합하는 것으로 나타났다.

(2) 항바이러스 활성

<세포배양 항바이러스 활성>

니르마트렐비르는 약물 노출 3일 이후, 분화된 정상 사람 기관지 상피세포인 dNHBE 세포의 SARS‑CoV‑2(USA‑WA1/2020 분리주) 감염에 대해 항바이러스 활성 각각 EC50 및 EC90 값 62 nM(31 ng/mL) 및 181 nM(90 ng/mL)을 나타냈다.

오미크론 하위 변이체 BA.2, BA.2.12.1, BA.4, BA.4.6, BA.5, BF.7, BQ.1, BQ.1.11 및 XBB.1.5에 대한 니르마트렐비르의 항바이러스 활성이 P‑gp 억제제가 있는 Vero E6‑TMPRSS2 세포에서 평가되었다. 오미크론 하위 변이체에 대한 니르마트렐비르의 EC50의 중앙값은 83 nM(범위: 39‑146 nM)였으며, 이는 USA‑WA1/2020 분리주에 비해 EC50 값의 ≦1.5배 변화를 반영한다.

또한 Vero E6 P‑gp 넉아웃 세포(knockout cells)에서 SARS‑CoV‑2 알파, 베타, 감마, 델타, 람다, 뮤 및 오미크론 BA.1 변이체에 대한 니르마트렐비르의 항바이러스 활성이 평가되었다. 니르마트렐비르의 EC50의 중앙값은 25 nM(범위: 16‑141 nM)이었다. 베타 변이체는 USA‑WA1/2020에 비해 EC50 값 변화가 3.7배로 가장 감수성이 낮은 시험 변종이었다. 다른 변이체의 EC50 값은 USA‑WA1/2020에 비해 ≦1.1배 변화를 보였다.

(3) 임상 항바이러스 활성

임상시험 EPIC‑HR에서 SARS‑CoV‑2 델타 변이에 주로 감염된 대상자가 등록되었으며, 이 약의 치료는 5일까지 비인두 샘플에서 바이러스 RNA 배출 수치 중앙값 0.83 log10 copies/mL의 더 큰 감소와 관련이 있었다(mITT1 분석군, 베이스라인에서 코로나‑19 치료용 단클론항체(mAb) 투여를 받지 않았거나 받을 것으로 예상되지 않았으며, 증상 발현이 5일 이내인 모든 치료 대상자). 유사한 결과가 mITT2 분석군에서도 관찰되었다(증상 발현이 5일 이내인 모든 치료 대상자). EPIC‑SR 임상시험에서, SARS‑CoV‑2 델타(79%) 또는 오미크론(19%) 변이에 감염된 대상자가 포함되었으며, 이 약의 치료는 5일까지 비인두 샘플에서 바이러스 RNA 배출 수치 중앙값 1.05 log10 copies/mL의 더 큰 감소와 관련이 있었고, 유사한 감소가 델타 또는 오미크론 변이에 감염된 대상자에서도 관찰되었다. 이 약 투여 5일 후 위약에 비해 바이러스RNA 수준의 감소 정도는 EPIC‑HR에서 백신 미접종 고위험군과 EPIC‑SR에서 백신접종 고위험군 간에 유사했다.

(4) 항바이러스 내성

<세포배양 및 생화학적 분석>

SARS‑CoV‑2 내성 선별, Mpro치환이 있는 재조합 SARS‑CoV‑2에 대한 바이러스 시험, 아미노산 치환을 포함하는 재조합 SARS‑CoV‑2 Mpro에 대한 생화학적 분석을 포함한 다양한 방법을 사용하여 니르마트렐비르 내성과 잠재적으로 관련된 SARS‑CoV‑2 Mpro 잔기를 확인했다. 표 7은 세포배양에서 니르마트렐비르 선별 SARS‑CoV‑2에서 관찰된 Mpro 치환 및 Mpro 치환의 조합을 나타낸다. 단독으로 발생했는지 또는 다른 Mpro 치환과 함께 발생했는지 여부에 상관없이, 개별 Mpro 치환이 나열되어 있다. 참고로 Mpro S301P 및 T304I 치환은 Mpro의 C‑말단에 위치한 nsp5/nsp6 절단부위의 P6 및 P3 위치와 겹친다. 다른 Mpro 절단부위에서의 치환은 세포배양 내 니르마트렐비르 내성과 연관되지 않았다. 이러한 치환의 임상적 중요성은 알려져 있지 않다.

표 7: 세포배양 내 니르마트렐비르 선별 SARS‑CoV‑2 Mpro 아미노산 치환

단일치환 (EC50값배수변화)	T21I(1.1-4.6), L50F(1.5-4.2), P108S(ND), T135I(ND), F140L(4.1), S144A(2.2-5.3), C160F(ND), E166A(3.3), E166V(25‑288), L167F(ND), T169I(ND), H172Y(ND), A173V(0.9-1.7), V186A(ND), R188G(ND), A191V(ND), A193P(ND), P252L(5.9), S301P(ND)및T304I(1.4-5.5).
2개이상치환 (EC50값배수변화)	T21I+S144A(9.4), T21I+E166V(83), T21I+A173V(3.1), T21I+T304I(3.0-7.9), L50F+E166V(34-175), L50F+T304I(5.9), T135I+T304I(3.8), F140L+A173V(10.1), H172Y+P252L(ND), A173V+T304I(20.2), T21I+L50F+A193P+S301P(28.8), T21I+S144A+T304I(27.8), T21I+C160F+A173V+V186A+T304I(28.5), T21I+A173V+T304I(15) 및L50F+F140L+L167F+T304I(54.7).
ND=자료없음.

아미노산 치환을 포함하는 재조합 SARS‑CoV‑2 Mpro를 사용한 생화학적 분석에서, 다음의 SARS‑CoV‑2 Mpro 치환은 니르마트렐비르의 활성을 3배 이상 감소(Ki 값 기준 배수 변화)시켰다: Y54A(25), F140A(21), F140L(7.6), F140S(260), G143S(3.6), S144A(46), S144E(480), S144T(170), H164N(6.7), E166A(35), E166G(6.2), E166V(7,700), H172Y(250), A173S(4.1), A173V(16), R188G(38), Q192L(29), Q192P(7.8), V297A(3.0). 또한 다음 Mpro 치환 조합은 니르마트렐비르 활성을 3배 이상 감소시켰다: T21I+S144A(20), T21I+E166V(11,000), T21I+A173V(15), L50F+E166V(4,500), T135I+T304I(5.1), F140L+A173V(95), H172Y+P252L(180), A173V+T304I(28), T21I+S144A+T304I(51), T21I+A173V+T304I(55), L50F+E166A+L167F(210), T21I+L50F+A193P+S301P(7.3), L50F+F140L+L167F+T304I(190), T21I+C160F+A173V+V186A+T304I(28). 다음과 같은 치환 및 치환 조합이 세포배양에서 나타났지만 생화학적 분석에서 니르마트렐비르 활성은 3배 미만으로 감소했다: T21I(1.6), L50F(0.2), P108S(2.9), T135I(2.2), C160F(0.6), L167F(0.9), T169I(1.4), V186A(0.8), A191V(0.8), A193P(0.9), P252L(0.9), S301P(0.2), T304I(1.0), T21I+T304I(1.8), L50F+T304I(1.3). 이러한 치환의 임상적 중요성은 알려져 있지 않다.

<임상시험>

임상시험 EPIC‑HR/SR에서, 베이스라인 및 베이스라인 후 방문의 이용가능한 서열데이터를 사용하여 대상자(이 약 투여군 n=907, 위약군 n=946)에서 투여 후 발현된 치환이 평가되었다. SARS‑CoV‑2 Mpro 아미노산 변화가 위약군과 비교하여 3명 이상의 이 약 투여군에서 동일한 아미노산 위치에서 발생했고, 2.5배 이상 더 흔한 경우 SARS‑CoV‑2 Mpro 아미노산 변화는 이 약 투여 후 발현된 치환으로 분류되었다. 이 약 투여 후 발현된 Mpro 치환이 다음과 같이 관찰되었다: T98I/R/del(n=4), E166V(n=3), W207L/R/del(n=4). Mpro 절단부위 내에서, 이 약 투여 후 발현된 치환은 A5328S/V(n=7) 및 S6799A/P/Y(n=4)였다. 해당 절단부위 치환은 특정 Mpro 치환의 동시 발생과 관련되지 않았다.

Mpro 또는 Mpro 절단부위에서 위에 나열된 투여 후 발현된 치환은 입원을 경험한 이 약 투여 대상자에서 발생하지 않았다. 따라서 이 치환의 임상적 유의성은 알려져 있지 않다.

(5) 바이러스 RNA 반동(코로나‑19 증상 유무와 상관없이) 및 투여 후 발현된 치환

EPIC‑HR 및 EPIC‑SR은 코로나‑19 반동을 평가하도록 설계되지 않았다. 이 약의 사용과 바이러스 RNA 배출 수준의 반동 또는 자가보고된 코로나‑19 증상 간의 관계를 평가하기위해 탐색적 분석을 수행했다.

임상시험 EPIC‑HR및 EPIC‑SR에서, 코로나‑19 증상과 관계없이 투여후 이 약 및 위약 투여의 하위군에서 10일 및/또는 14일 시점에서 채취한 비인두 샘플에서 SARS‑CoV‑2 RNA 배출 수치의 증가가 관찰되었다. 투여 후 바이러스 RNA 반동의 검출빈도는 평가 기준에 따라 다양했으나, 전반적으로 이 약 및 위약 투여군에서 유사하게 관찰되었다. 모든 시점(치료 및 치료 후 기간을 포함)의 비인두 샘플에서 정량 한계 하한 미만(LLOQ)의 바이러스 RNA 결과는 이 약 투여군 대비 위약 투여군에서 유사하거나 더 낮게 관찰되었다.

EPIC‑HR에서 투여 후 바이러스 RNA 반동과 이용 가능한 바이러스 서열 자료로 확인된 59명의 이 약 투여군 중, Mpro에서 잠재적으로 니르마트렐비르 활성을 감소시키는 투여 후 발현된 치환이 2명(3%) 대상자에서 검출되었으며, E166V 1명과 T304I 대상자 1명이 포함되었다. 두 대상자 모두 14일까지 바이러스 RNA 배출수준이 LLOQ 미만이었다.

투여 후 바이러스 RNA 반동과 주요 임상결과(이 약의 단일 5일 치료과정부터 28일 차까지 코로나‑19 관련 입원 또는 모든 원인에 의한 사망)의 연관성은 관찰되지 않았다. 이 약 또는 위약 투여 후 관찰된 바이러스 RNA 증가의 임상적 연관성은 알려져 있지 않다.

바이러스 RNA 결과와 상관없이, 28일까지 증상 반동의 빈도는 이 약과 위약 투여군 간에 유사했다. 바이러스 RNA 반동과 증상 반동의 통합 빈도는 대부분의 증상 반동 에피소드가 14일(SARS‑CoV‑2 RNA 수준이 일상적으로 평가된 마지막 날) 이후에 발생했기 때문에 완전히 평가할 수 없었다.

(6) 교차 내성

니르마트렐비르와 렘데시비르 또는 다른 항SARS‑CoV‑2 제제는 작용기전에 차이가 있으므로 교차 내성은 예상되지 않는다(즉, Mpro 억제제가 아닌 제제).

5) 임상시험

(1) 중증 코로나‑19로 진행될 위험이 높은 대상자에서의 유효성(EPIC‑HR)

EPIC‑HR(NCT04960202)은 SARS‑CoV‑2 감염이 확진된 입원하지 않은 유증상 성인 대상자를 대상으로 한 제2/3상, 무작위배정, 이중맹검, 위약 대조 임상시험이었다. 임상시험 대상자는 당뇨병, 과체중(BMI >25), 만성 폐질환(천식 포함), 만성 신장질환, 현재 흡연자, 면역억제성 질환 또는 면역억제 치료, 심혈관계 질환, 고혈압, 겸상적혈구 질환, 신경발달 장애, 활동성 암, 의학관련 기술의존성 상태 등의 중증 질환으로의 진행 가능성 위험인자를 한가지 이상 가지고 있는 만 18세 이상의 성인이거나, 이런 동반 질환에 관계없는 만 60세 이상의 고령 환자이었다. 코로나‑19 증상 발병 후 5일 이내 대상자가 시험에 포함되었다. 대상자는 무작위 배정되어(1:1) 5일 동안 매 12시간마다 이 약(니르마트렐비르 300 mg/리토나비르 100 mg) 또는 위약을 경구투여했다. 이전 코로나‑19 감염 또는 백신접종의 이력이 있는 사람은 이 임상시험에서 제외되었고 이 약과 임상적으로 중대한 약물 상호작용이 있는 약물을 복용하는 대상자도 제외되었다. 1차 유효성 평가변수는 제28일까지의 코로나‑19 관련 입원 또는 사망(원인 불문) 환자의 비율이었다. mITT 분석군(베이스라인에서 코로나‑19 치료용 단클론 항체(mAb) 치료를 받지 않았거나 받을 것으로 예상되지 않는 증상 발병 후 3일 내에 모든 치료 대상자), mITT1 분석군(베이스라인에서 코로나‑19 치료용 단클론 항체 치료를 받지 않았거나 받을 것으로 예상되지 않는 증상 발병 후 5일 내에 모든 치료 대상자) 및 mITT2 분석 세트(증상 발병 후 5일 내에 모든 치료 대상자)를 대상으로 분석을 수행하였다.

총 2,113명의 대상자가 이 약 또는 위약에 무작위 배정되었다. 베이스라인에서 평균 연령은 만 45세였으며, 51%는 남성, 71%는 백인, 15%는 아시아인, 9%는 아메리카 인디언 또는 알래스카 원주민, 4%는 흑인 또는 아프리카계 미국인, 그리고 1%는 누락 또는 모름이었고, 41%는 히스패닉계 또는 라틴계이었다. 대상자 중 67%는 시험약 투여시작 이전 3일 이내에 증상 발현이 있었으며, 대상자 중 49%는 베이스라인의 혈청학적 검사에서 음성이었다. 비인두 샘플에서 평균(SD) 베이스라인 바이러스 RNA는4.71 log10 copies/mL(2.89)이었고, 대상자 중 27%는 베이스라인에서 바이러스 RNA가 ≧7 log10 copies/mL이었다. 대상자 중 6%는 무작위 배정시 코로나‑19 치료용 단클론항체 치료를 받고 있거나 받을 것으로 예상되었으며, mITT 및 mITT1 분석에서 제외되었다.

베이스라인에서의 인구학적 특성과 질병특성은 이 약 투여군과 위약군 간에 균형을 이루었다.

이상반응으로 인해 투여를 중단한 대상자의 비율은 이 약에서 2.0%, 위약군에서 4.3%였다.

표 8은 mITT1 분석 모집단의 1차 평가변수 결과이다. 1차 평가변수의 경우 위약에 비해 이 약에 대한 mITT1 분석 모집단의 상대적 위험감소는 86%(95% CI: 72%, 93%)이었다.

표 8: 코로나‑19감염으로 입원하지 않은 성인의 28일까지 코로나‑19관련 입원 또는 모든 원인으로 인한 사망(mITT1 분석 세트): EPIC‑HR

	이약(N=977)	위약(N=989)
28일차까지코로나-19 관련입원또는모든원인의사망
n(%)	9(0.9%)	64(6.5%)
위약대비감소a(95% CI), %	-5.6(-7.3, -4.0)
28일차까지코로나-19 관련입원, %	9(0.9%)	63(6.4%)
28일차까지모든원인의사망, %b	0	12(1.2%)
mITT1=수정된intent-to-treat1(베이스라인에서코로나-19 치료용단클론항체투여를받지않았거나받을것으로예상되는증상발병의5일이내에모든치료대상자). a. 제28일까지입원또는사망한대상자의추정누적비율은Kaplan-Meier 방법을사용하여각치료군에대해계산했으며, 여기서제28일까지의입원및사망상태가아닌대상자는시험중단시점에제외했다. b. 24주까지모든원인으로인한사망의2차평가변수의경우, 이약과위약군에서각각0건및15건(1%)의사례가있었다.

mITT 및 mITT2 분석 모집단에서 일관된 결과가 관찰되었다.

대상자 하위집단에서 유사한 경향이 관찰되었다(그림 1 참조).

그림 1: 성인에서 코로나‑19 증상 발병 후 5일 이내에 이 약을 투여 했을 때, 28일차까지의 코로나‑19 관련 입원 또는 모든 원인으로 인한 사망의 하위군 분석: EPIC‑HR

BMI=체질량 지수; mITT=수정된 intent‑to‑treat; SARS‑CoV‑2=중증 급성 호흡기 증후군 코로나바이러스 2

N=분석 세트 범주의 대상자 수.

모든 범주는 mITT2 모집단을 기반으로 하는 코로나‑19 mAb 치료를 제외한 mITT1 모집단을 기반으로 한다.

Elecsys 항SARS‑CoV‑2 S 또는 Elecsys 항SARS‑CoV‑2(N) 분석 결과가 양성인 경우 혈청반응 양성으로 정의했다.

자료의 정규근사를 기반으로 하는 2개의 치료군 및 95% 신뢰 구간의 비율 차이를 표시했다.

베이스라인에서 SARS‑CoV‑2 혈청 양성반응이었던 대상자 중, 8/479명(1.7%)의 위약군 대비 1/490명(0.2%)의 이 약 투여군이 28일차까지 코로나‑19 관련 입원 또는 모든 원인으로 인한 사망의 일차 평가변수를 충족했다[위약 대비 ‑1.47% 감소(‑2.70%, ‑0.25%)].

(2) 중증 코로나‑19로 진행될 위험인자가 없는 백신접종을 받지 않은 대상자 또는 중증 코로나‑19로 진행될 인자가 1개 이상 있는 백신접종을 완료한 대상자에서의 시험(EPIC‑SR)

이 약은 중증 코로나‑19로 진행될 위험 인자가 없는 환자의 코로나‑19 치료에 사용되지 않는다.

EPIC‑SR(NCT05011513)은 실험실에서 SARS‑CoV‑2 감염이 진단된 입원하지 않은 유증상 성인을 대상으로 한 제2/3상, 무작위배정, 이중맹검, 위약대조 시험이다. 임상시험 대상자는 만 18세 이상의 코로나‑19 증상이 발병 후 5일 이내이며, 중증 질환으로 진행될 표준 위험이 있었다. 이 시험에는 중증 질환으로 진행될 위험인자가 없고 이전에 백신을 접종하지 않은 대상자 또는 EPIC‑HR에 정의된 중증 질환으로 진행될 위험인자가 1개 이상인 코로나‑19 백신접종을 완료한 대상자(즉, 기초접종 완료)가 포함되었다. 총 1,296명이 무작위 배정되어(1:1) 이 약 또는 위약을 5일 동안 매 12시간마다 경구투여했다. 이 중 56.9%는 백신접종을 완전히 완료한 고위험군이었다.

이 임상시험의 일차 평가변수인 이 약 대 위약 투여군 사이에 28일까지 모든 표적 코로나‑19 징후 및 증상의 지속적 완화까지의 시간 차이는 충족되지 않았다.

중증 질환으로 진행될 위험인자가 1개 이상 있는 백신접종을 완전히 완료한 하위군의 탐색적 분석에서, 28일까지 코로나‑19 관련 입원 또는 모든 원인으로 인한 사망의 이차 평가변수에 대해 위약 대비 통계적으로 유의미하지 않은 수치상 감소가 관찰되었다.

6) 독성시험정보

(1) 발암성, 변이원성, 수태능 장애

<니르마트렐비르>

니르마트렐비르는 발암성에 대해 평가되지 않았다.

니르마트렐비르는 S. typhimurium 및 E. coli를 사용한 Ames 박테리아 복귀돌연변이시험, 인간 림프모구 TK6 세포를 사용한 in vitro 소핵시험 및 in vivo 랫드 소핵시험에서 돌연변이 또는 염색체 이상 활성에 대해 음성이 나왔다.

수태능 및 초기 배아발달 연구에서, 교미 14일 전부터 짝짓기 단계 전반에 걸쳐 니르마트렐비르 60, 200 또는 1,000 mg/kg/day용량이 수컷 및 암컷 랫드에게 경구 투여되었으며, 암컷은 임신 제6일까지, 수컷은 총 32회 투여되었다. 이 약의 승인된 사람 용량에서의 노출보다 약 5배 더 높은 전신노출(AUC24)인 최대 1,000 mg/kg/day용량까지 수태능, 생식능력 또는 초기 배자발달에 미치는 영향은 없었다.

<리토나비르>

리토나비르에 대한 마우스와 랫드 발암성 시험이 수행되었다. 수컷 마우스의 50, 100 또는 200 mg/kg/day 수준에서 간에서의 샘종과 결합 샘종 및 암종의 발병률이 용량 의존적으로 증가했다. AUC 측정치를 기준으로, 고용량에서의 노출은 인체에 승인된 이 약 용량에서의 사람 노출보다 약 25배 더 높았다. 암컷에서는 시험된 최고 용량까지 발암성이 관찰되지 않았으며, 그 결과 전신노출(AUC24)은 인체에 승인된 이 약 용량에서의 사람 노출보다 약 25배 더 높았다. 7, 15 또는 30 mg/kg/day 수준으로 랫드에서 발암성이 없었다. 이 시험에서 고용량의 노출은 인체에 승인된 이 약 용량에서의 사람 노출보다 약 5배 더 높았다.

리토나비르는 S. typhimurium 및 E. coli를 이용한 Ames 박테리아 복귀돌연변이시험, 마우스 림포마시험, 마우스 소핵시험 및 사람 림프구 내 염색체이상시험 등 다양한 in vitro 및 in vivo 시험에서 변이성 또는 염색체이상유발성에 음성으로 확인되었다.

리토나비르는 이 약의 인체에 승인된 용량에서 사람 노출보다 약 18배(수컷) 및 27배(암컷) 더 높은 약물 노출 시 랫드의 수태능에 영향을 미치지 않았다.