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| 성분 / 함량 |
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동일성분 의약품
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| 도핑금지 약물정보 |
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| 전문 / 일반 |
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단일 / 복합 | ||
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| 제형 | 투여경로 | |||
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| 허가일 |
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| 의약품심사결과 | [자료제출의약품] 틱스타정(리팍시민) 의약품 품목허가 보고서_틱스타정(리팍시민).pdf | |||
| 재심사 | ||||
| 대조 / 생동 | ||||
| 급여정보 |
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| ATC 코드 | ||||
| KPIC 약효분류 |
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| KPIC 학술 |
팜리뷰
과민성대장증후군, 약학정보원(곽혜선), 2016-10-10
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| 대한약사저널 |
이슈트랜드
변비, 설사 및 과민(성)대장증후군 <2>- 6개월간 배변 상태 이상 시 과민대장 판단, 순천대 약학대학 최경희 교수, 2022-02-14
이슈트랜드
변비, 설사 및 과민(성)대장증후군 <1>- 주로 소화관·부교감 신경 관련 약물 사용, 순천대 약학대학 최경희 교수, 2022-02-07
비밀노트
과민성장증후군(IBS, Irritable Bowl Syndrom), 박정빈 약사, 2021-08-09
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| 제품설명서 | 보 기 ( 2017-10-10 게시 ) | |||
| 의약품안전성 정보(DUR) |
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| 포장단위 (식약처 기준) |
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| 저장방법 | ||||
사용자GNB바
컨텐츠
의약품 상세정보
허가정보 ∙ 복약정보
용법 · 용량
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이 약 1정을 1일 2회 경구 투여한다. 현성 간성뇌증의 재발 감소를 위한 장기 치료로 사용한다.(사용상의 주의사항 ‘9. 전문가를 위한 정보 3) 임상시험 정보’ 참조)
간장애 환자: 간장애 환자에게 이 약의 용량 조절은 필요하지 않다. 중증의 간장애 환자에게 투여시 주의해야 한다. (사용상의 주의사항 ‘2. 신중투여 및 10. 간장애 환자에 대한 투여’ 참조)
사용상의 주의사항
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1. 다음 환자에는 투여하지 말 것.
2) 장폐쇄증 환자
2. 다음 환자에는 신중히 투여할 것
1) 이 약과 다른 리파마이신계 약물과의 병용투여에 대한 자료가 충분하지 않고, 알려져 있지 않은 결과로 장내 세균총이 심각하게 파괴될 잠재성이 있기 때문에 권장하지 않는다.
2) 중증 간장애(Child-Pugh C) 환자 및 MELD(말기 간질환 모델) 점수가 25보다 큰 환자
3) 이 약과 사이클로스포린과 같은 P-glycoprotein 억제제를 동시에 사용해야 하는 환자
4) 와파린을 유지하고 이 약을 처방받은 환자에서 국제표준화비율(INR, International Normalized Ratio)(출혈이 있는 경우)의 감소와 증가가 모두 보고되었다. 병용투여가 필요한 경우, 이 약의 치료를 추가 또는 중단하고 국제표준화비율을 주의 깊게 모니터링 해야 한다. 원하는 항응고수준을 유지하기위해 경구 항응고제 용량 조절이 필요할 수 있다.
5) 임부 및 수유부
3. 이상반응
임상시험:
간성뇌증이 완화된 환자를 대상으로 한 두 건의 무작위배정, 이중눈가림, 위약대조, 제3상 임상시험(RFHE3001)과 장기연장 공개시험(RFHE3002)에서 이 약의 안전성을 평가하였다.
RFHE3001시험에서 대상 환자는 6개월 동안 1일 2회 이 약(n=140) 또는 위약(n=159)을 투여받았다. RFHE3002시험에서는 322명이 이 약을 투여받았으며, 이 중 152명은 RFHE3001시험에서부터 이 약 550mg을 12개월(환자의 66%) 및 24개월(환자의 39%) 동안 1일2회 투여받았다(노출 중앙값 512.5일).
또한, 세 건의 지원연구(RFHE9701, RFHE9702, RFHE9901)에서 152명의 간성뇌증 환자를 최대 14일 동안 1일 600mg 내지 2400mg의 다양한 용량의 리팍시민으로 치료했다.
RFHE3001에서 이 약을 투여 받은 환자군에서 5% 이상 발생하고, 위약을 투여 받은 환자군에서보다 더 높은 발생빈도(≥1%)를 나타낸 이상반응은 표1과 같다.
표 1. RFHE3001 임상시험에서 이 약을 투여 받은 환자군에서 5% 이상 발생하고 위약군보다 더 높은 발생빈도를 나타낸 이상반응
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MedDRA 기관계 분류 |
이상반응 |
위약 (N=159) |
이 약 (N=140) | ||
|
n |
% |
n |
% | ||
|
혈액 및 림프계 장애 |
빈혈 |
6 |
3.8 |
11 |
7.9 |
|
각종 위장관 장애 |
복수 |
15 |
9.4 |
16 |
11.4 |
|
오심 |
21 |
13.2 |
20 |
14.3 | |
|
상복부 통증 |
8 |
5.0 |
9 |
6.4 | |
|
전신 장애 및 투여 부위 병태 |
말초부종 |
13 |
8.2 |
21 |
15.0 |
|
발열 |
5 |
3.1 |
9 |
6.4 | |
|
근골격 및 결합조직 장애 |
근육연축 |
11 |
6.9 |
13 |
9.3 |
|
관절통 |
4 |
2.5 |
9 |
6.4 | |
|
각종 신경계 장애 |
어지러움 |
13 |
8.2 |
18 |
12.9 |
|
각종 정신장애 |
우울증 |
8 |
5.0 |
10 |
7.1 |
|
호흡기, 흉곽 및 종격 장애 |
호흡곤란 |
7 |
4.4 |
9 |
6.4 |
|
피부 및 피하 조직 장애 |
소양증 |
10 |
6.3 |
13 |
9.3 |
|
발진 |
6 |
3.8 |
7 |
5.0 | |
리팍시민 치료와 관련하여 빈도는 알 수 없는 스티븐스 존슨 증후군(SJS, Stevens-Johnson syndrome) 및 독성 표피 괴사 용해(TEN, Toxic epidermal necrolysis)를 포함한 중증 피부 이상 반응(SCAR, Severe cutaneous adverse reactions)이 보고되었다(사용상의 주의사항 ‘4. 일반적 주의’ 참조).
4. 일반적 주의
1) 리팍시민의 치료와 관련하여 빈도는 알 수 없는 생명을 위협하거나 치명적일 수 있는 스티븐스 존슨 증후군(SJS, Stevens-Johnson syndrome) 및 독성 표피 괴사 용해(TEN, Toxic epidermal necrolysis)를 포함한 중증 피부 이상 반응(SCAR, Severe cutaneous adverse reactions)이 보고되었다. 처방 시 환자에게 징후와 증상을 알려야 하며 피부 반응을 면밀히 모니터링 해야 한다. 이러한 반응을 암시하는 징후와 증상이 나타나면 리팍시민을 즉시 중단하고, (적절한 경우) 대체 치료법을 고려해야 한다. 환자가 리팍시민의 사용으로 인해 스티븐스 존슨 증후군(SJS) 또는 독성 표피 괴사 용해(TEN)와 같은 심각한 반응이 발생한 경우, 이 환자에 대해 리팍시민 치료를 재개하지 않는다.
2) 클로스트리듐 디피실리균성 설사(CDAD)는 이 약을 포함한 거의 모든 항균제 사용에서 보고되었다. CDAD 및 위막성 대장염(PMC)과 이 약 치료의 잠재적 연관성은 배제할 수 없다.
3) 고용량으로 장기간 투여 시 또는 장점막에 병변이 있는 경우에 이 약 소량(1 % 미만)이 흡수되어 요 중으로 배설됨에 따라 적색뇨가 나타날 수도 있다. 이는 약의 주성분 및 그 대사산물의 특성에 의한 것이며 대부분의 리파마이신계 약물에서 나타나는 반응이다.
4) 운전 및 기계 사용 시 주의사항: 대조임상시험에서 어지럼에 대한 보고가 있었으나, 이 약의 운전 및 기계 조작에의 영향은 없거나 거의 영향을 미치지 않는다.
5. 상호작용
1) 이 약과 전신 박테리아 감염을 치료하기 위한 다른 리파마이신 항균제 병용투여는 연구된 바 없다. 다만, 장내 세균총의 심각한 분열 가능성이 있기 때문에 권장하지 않는다.
2) 이 약은 생체외(in vitro)시험에서 주요 Cytochrome P-450(CYP) 약물대사효소(CYPs1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 및 3A4)를 억제하지 않았음을 입증하였다. 생체외(in vitro)시험에서 이 약은 CYP1A2 및 CYP2B6를 유도하지 않았지만 CYP3A4의 약한 유도제였다.
3) 건강한 성인 대상 약물 상호작용 임상시험에서의 이 약은 CYP3A4 기질의 약동학에 유의한 영향을 미치지 않았다. 간장애 환자에서 이 약의 노출도는 건강한 성인에 비해 높게 나타나 이 약을 CYP3A4 기질 약물(예: 와파린, 항간질제, 항부정맥제, 경구피임약)과 병용투여시 CYP3A4 기질 약물의 노출도가 감소될 수 있음을 배제할 수 없다.
4) 와파린과 이 약을 병용투여한 환자에서 국제표준화비율(INR, International Normalized Ratio)의 감소 및 증가가 모두 보고되었다. 병용투여가 필요한 경우, 이 약을 추가 또는 중단하고 국제표준화비율을 주의 깊게 모니터링 해야 한다. 경구 항응고제 용량 조절이 필요할 수 있다.
5) 생체외(in vitro)연구에서 이 약은 P-glycoprotein (P-gp)의 중등도 기질이며 CYP3A4에 의해 대사되었다. CYP3A4를 억제하는 병용 약물이 이 약의 전신 노출을 증가시킬 수 있는지 여부는 알려져 있지 않다.
6) 건강한 성인에서 강력한 P-glycoprotein 억제제인 사이클로스포린(600 mg)을 이 약(550mg)과 함께 단회 병용투여할 때, 이 약의 평균 Cmax 및 AUC∞가 각각 83배 및 124배 증가하였다. 이러한 전신 노출 증가의 임상적 중요성은 알려져 있지 않다.
7) 수송체 시스템 수준에서 약물상호작용의 발생 가능성이 생체외(in vitro)연구에서 평가되었으며, 이들 연구에서 이 약과 P-gp 및 다른 수송 단백질(MRP2, MRP4, BCRP 및 BSEP)을 통해 유출되는 다른 화합물과의 임상적 상호작용이 거의 없는 것으로 나타났다.
6. 임부·수유부에 대한 투여
1) 임부: 이 약을 사용하여 얻은 데이터는 없거나 제한적이나, 동물을 대상으로 한 연구에서 태아의 골화 및 골격 변이에 일시적인 영향이 나타났다. (9. 전문가를 위한 정보 4) 독성시험 참조)
예방조치로 이 약을 임신 기간 중 투여하는 것은 권장되지 않는다.
2) 수유부: 이 약 또는 그 대사산물이 모유로 분비되는지 여부는 알려져 있지 않으나, 모유 수유 영아에 대한 위험은 배제할 수 없다. 영아의 모유 수유의 유익성과 여성을 위한 치료법의 유익성을 고려하여 모유 수유를 중단하거나 이 약의 투여 중단 또는 종료 여부를 결정해야 한다.
3) 수태능: 동물연구에서 수컷과 암컷의 생식력과 관련하여 직 ㆍ간접적으로 유해한 영향은 보이지 않았다.
7. 소아에 대한 투여
18세 미만의 소아에서 이 약의 안전성 및 유효성은 평가되지 않았다.
8. 고령자에 대한 투여
이 약의 안전성과 유효성에 있어 고령 환자와 젊은 환자 간에 차이가 관찰되지 않았으므로 이 약을 투여할 때 용량 조절이 필요하지 않다.
9. 신장애 환자에 대한 투여
이 약을 사용한 신장애 환자에 대하여 이용 가능한 임상자료는 없다.
10. 간장애 환자에 대한 투여
간장애 환자에서 이 약의 노출도는 건강한 성인에 비해 높게 나타났다. 이 약의 전신노출은 건강한 성인에 비해 경증(Child-Pugh A), 중등도(Child-Pugh B) 및 중증(Child-Pugh C) 간장애가 있는 환자에서 각각 약 10, 13 및 20 배 더 높았다.
간장애가 있는 환자에서 이 약에 대한 전신노출의 증가는 리팍시민의 위장관 국소 작용 및 낮은 전신 생체 이용률, 및 간경변이 있는 시험대상자에서 이용 가능한 이 약의 안전성 데이터에 대해 고려되어야 한다.
따라서 이 약은 국소적으로 작용하므로, 용량 조절은 권장되지 않는다.
중증 간장애(Child-Pugh C) 및 MELD >25 환자에서는 신중히 투여한다.
11. 과량투여시의 처치
과량투여에 대한 보고는 없었다.
여행자 설사 환자를 대상으로 한 임상 시험에서 최대 1,800 mg/day의 용량까지 내약성이 있었고 7일 동안 리팍시민 최대 2,400 mg/일의 용량으로 정상 세균총을 가진 환자/피험자에서도 고용량에서 내약성이 있었다.
우발적인 과량투여의 경우, 대증요법과 보조요법이 권장된다.
12. 전문가를 위한 정보
1) 약리작용
① 작용기전(Mechanism of Action)
이 약은 리파마이신계 항균성 약물로, 박테리아 효소 DNA 의존성 RNA 중합효소의 베타 서브유닛에 비가역적으로 결합하여 박테리아 RNA합성을 억제한다.
이 약은 암모니아 생성 종을 포함하여 대부분의 그람 양성 및 음성, 호기성 및 혐기성 박테리아에 대해 광범위한 항균 스펙트럼을 갖는다. 이 약은 요소-탈아민기 박테리아(urea-deaminating bacteria)의 분열을 억제하여, 간성뇌증의 발병에 중요한 것으로 여겨지는 암모니아 및 다른 화합물의 생성을 감소시킬 수 있다.
② 내성기전(Mechanism of resistance)
이 약에 대한 내성발달은 주로 박테리아 RNA 중합효소(RNA polymerase)를 코딩하는 rpoB 유전자에서의 가역적인 염색체 1 단계 변경으로 진행된다.
③ 감수성
이 약은 비흡수성 항균제이다. 생체외(in vitro) 약물 감수성 검사는 이 약에 대한 박테리아의 감수성 또는 내성을 확실하게 확립하는데 사용될 수 없다. 현재 약물감수성 검사의 임상 중 판정기준점(breakpoint) 설정을 지원할 수 있는 데이터가 충분하지 않다.
이 약은 대장균 종(Escherichia coli spp), 클로스트리듐 종(Clostridium spp), 장내 세균(Enterobacteriaceae), 및 박테로이데스 종(Bacteroides spp.)과 같은 암모니아 생성 박테리아를 포함한 여러 병원체에서 생체외(in vitro) 시험이 평가되었다. 이 약은 위장관으로부터의 매우 낮은 흡수율로 인해 박테리아가 생체외(in vitro)에서 약물감수성이 있음에도 불구하고 침습성 병원체에 대해 임상적으로 효과적이지 않다.
2) 약동학적 정보
① 흡수
랫트, 개 및 인간에서의 약물동태학 연구에서 경구투여 후 다형체 α 형태의 리팍시민이 잘 흡수되지 않는 것으로 나타났다(1% 미만). 건강한 지원자 및 장점막이 손상된 환자(염증성 장질환)에서 치료 용량으로 이 약을 반복 투여 했을 때, 혈장 수치는 무시할 수 있을 만한 수준이었다(10 ng/mL 미만).
간성뇌증 환자에서 이 약 550mg,을 1일 2회 투여시 리팍시민의 평균 노출은 동일한 반복투여 요법에서의 건강한 지원자에서 관찰된 것보다 약 12배 더 높은 것으로 나타냈다. 고지방 아침 식사 후 30 분 이내에 투여 할 때 임상적으로 의미없는 리팍시민 전신 흡수의 증가가 관찰되었다.
② 분포
이 약은 인간 혈장 단백질에 중등도로 결합된다. 생체 내에서, 이 약 550 mg을 투여했을 때 건강한 시험대상자에서 평균 단백질 결합 비율은 67.5% 이였으며, 간장애 환자에서는 62%였다.
③ 생체변환
대변 추출물 분석에서 이 약의 대부분이 미변화체로 확인되었으며, 이는 이 약이 위장관을 통과하는 동안 분해되거나 대사되지 않음을 의미한다.
방사성표지 리팍시민을 이용한 연구에서 이 약의 소변배설량은 투여된 용량의 0.025 % 이었으며, 용량의 <0.01 %는 인간에서 확인된 유일한 리팍시민 대사산물인 25-데스아세틸리팍시민(25-desacetylrifaximin)으로 배설되었다.
④ 배설
방사성표지 리팍시민을 사용한 연구에서 14C-리팍시민(14C-rifaximin)이 대변을 통해 거의 전적으로 또는 완전히 배설되는 것으로 나타났다(투여된 용량의 96.9%).
14C-리팍시민(14C-rifaximin)의 소변배설량은 투여량의 0.4%를 초과하지 않는다.
3) 임상시험 정보
간성뇌증으로부터 완화된 성인 환자에서의 이 약의 안전성 및 유효성은 무작위배정, 이중눈가림, 위약 대조시험(RFHE3001)에서 평가되었다.
299명의 시험대상자를 무작위 배정하여 6개월 동안 이 약 550mg(n=140) 또는 위약 (n=159)을 1일 2회 투여하였다. 두 군에서 시험대상자의 91%가 락툴로오스를 병용투여 받았으며, MELD 점수가 10 이하인 환자는 27%, MELD 점수가 11~18인 환자는 64%, MELD 점수가 19~25인 환자 9%가 포함되었으며, MELD 점수 >25 인 환자는 등록되지 않았다.
일차 평가 변수는 최초의 돌발(breakthrough) 현성 간성뇌증 발현시점이었으며, 환자는 돌발(breakthrough) 현성 간성뇌증 발현 후에 중도 탈락되었다.
돌발(breakthrough) 현성 간성뇌증 에피소드의 정의는 신경학적 기능의 현저한 악화 및 Conn 점수의 2등급 이상 증가였다. 기준선 Conn 점수가 0인 환자에서 돌발(breakthrough) 현성 간성뇌증 에피소드는 Conn 점수(정신상태 등급) 1등급 및 신경운동기능 등급(Asterixis grade) 1등급이 증가한 것으로 정의되었다.
시험군의 140명의 시험대상자 중 31명(22%) 및 위약군의 159명의 시험대상자 중 73명 (46%)은 6개월 동안 돌발(breakthrough) 현성 간성뇌증 발현을 경험했다. 이 약은 위약에 비해 간성뇌증 돌발(breakthrough) 발생 위험을 58% (p <0.0001), 간성뇌증 관련 입원 위험을 50% (p <0.013) 감소시켰다.
장기연장시험(RFHE3002)에서, 현성 간성뇌증으로부터 완화된 322명의 시험대상자는 24개월 이상 동안 이 약 550 mg을 1일 2회 투여받았으며, 장기 안전성 및 내약성을 평가하였다. 152명의 시험대상자가 RFHE3001(시험군 70명, 위약군 82명)로부터 연장하여 참여하였으며, 새로운 시험대상자는 170명이었다. 환자의 88%는 락툴로오스를 병용투여 받았다.
최소 24개월 이상의 기간동안 이 약의 치료에서(OLE 연구 RFHE3002), 돌발(breakthrough) 현성 간성뇌증 발현으로부터 보호 및 입원 부담 감소와 관련하여 어떠한 효과의 손실도 초래하지 않았다. 최초의 돌발(breakthrough) 현성 간성뇌증 발현시점 분석은 신규 및 계속된 치료군 모두에서 장기적인 완화 유지를 보였다.
4) 독성시험 정보
안전성 약리, 반복투여 독성시험, 유전 독성 및 발암성시험에 대한 기존의 연구에 근거하여 비임상시험자료는 인간에게 특별한 위험을 나타나지 않는다.
랫드 배태자 발생시험의 300 mg/kg/day에서 관찰된 약간의 일시적 골화 지연은 새끼의 정상적인 발달에 영향을 미치지 않았다 (체표면적을 고려하였을 때, 간성뇌증에 대해 제안된 임상 용량의 2.7 배).
토끼에게 임신기간 동안 이 약을 경구 투여하였을 때, 골격 변이의 발생률 증가가 관찰되었다(간성뇌증에 대해 임상적으로 제안된 용량과 유사한 용량에서). 이러한 발견의 임상적 관련성은 알려져 있지 않다.
18세 이상 환자에서 현성 간성뇌증 재발감소
이 약 1정을 1일 2회 경구 투여한다. 현성 간성뇌증의 재발 감소를 위한 장기 치료로 사용한다.(사용상의 주의사항 ‘9. 전문가를 위한 정보 3) 임상시험 정보’ 참조)
이 약은 음식물의 유무와 상관없이 투여할 수 있다.
간장애 환자: 간장애 환자에게 이 약의 용량 조절은 필요하지 않다. 중증의 간장애 환자에게 투여시 주의해야 한다. (사용상의 주의사항 ‘2. 신중투여 및 10. 간장애 환자에 대한 투여’ 참조)
이 약은 음식물의 유무와 상관없이 투여할 수 있다.
간장애 환자: 간장애 환자에게 이 약의 용량 조절은 필요하지 않다. 중증의 간장애 환자에게 투여시 주의해야 한다. (사용상의 주의사항 ‘2. 신중투여 및 10. 간장애 환자에 대한 투여’ 참조)
1. 다음 환자에는 투여하지 말 것.
1) 이 약 및 이 약의 구성성분 및 리파마이신 유도체 또는 이 약의 첨가제에 대한 과민증이 있는 환자
2) 장폐쇄증 환자
2. 다음 환자에는 신중히 투여할 것
1) 이 약과 다른 리파마이신계 약물과의 병용투여에 대한 자료가 충분하지 않고, 알려져 있지 않은 결과로 장내 세균총이 심각하게 파괴될 잠재성이 있기 때문에 권장하지 않는다.
2) 중증 간장애(Child-Pugh C) 환자 및 MELD(말기 간질환 모델) 점수가 25보다 큰 환자
3) 이 약과 사이클로스포린과 같은 P-glycoprotein 억제제를 동시에 사용해야 하는 환자
4) 와파린을 유지하고 이 약을 처방받은 환자에서 국제표준화비율(INR, International Normalized Ratio)(출혈이 있는 경우)의 감소와 증가가 모두 보고되었다. 병용투여가 필요한 경우, 이 약의 치료를 추가 또는 중단하고 국제표준화비율을 주의 깊게 모니터링 해야 한다. 원하는 항응고수준을 유지하기위해 경구 항응고제 용량 조절이 필요할 수 있다.
5) 임부 및 수유부
3. 이상반응
임상시험:
간성뇌증이 완화된 환자를 대상으로 한 두 건의 무작위배정, 이중눈가림, 위약대조, 제3상 임상시험(RFHE3001)과 장기연장 공개시험(RFHE3002)에서 이 약의 안전성을 평가하였다.
RFHE3001시험에서 대상 환자는 6개월 동안 1일 2회 이 약(n=140) 또는 위약(n=159)을 투여받았다. RFHE3002시험에서는 322명이 이 약을 투여받았으며, 이 중 152명은 RFHE3001시험에서부터 이 약 550mg을 12개월(환자의 66%) 및 24개월(환자의 39%) 동안 1일2회 투여받았다(노출 중앙값 512.5일).
또한, 세 건의 지원연구(RFHE9701, RFHE9702, RFHE9901)에서 152명의 간성뇌증 환자를 최대 14일 동안 1일 600mg 내지 2400mg의 다양한 용량의 리팍시민으로 치료했다.
RFHE3001에서 이 약을 투여 받은 환자군에서 5% 이상 발생하고, 위약을 투여 받은 환자군에서보다 더 높은 발생빈도(≥1%)를 나타낸 이상반응은 표1과 같다.
표 1. RFHE3001 임상시험에서 이 약을 투여 받은 환자군에서 5% 이상 발생하고 위약군보다 더 높은 발생빈도를 나타낸 이상반응
시판 후 조사에서 보고된 이상반응:
리팍시민 치료와 관련하여 빈도는 알 수 없는 스티븐스 존슨 증후군(SJS, Stevens-Johnson syndrome) 및 독성 표피 괴사 용해(TEN, Toxic epidermal necrolysis)를 포함한 중증 피부 이상 반응(SCAR, Severe cutaneous adverse reactions)이 보고되었다(사용상의 주의사항 ‘4. 일반적 주의’ 참조).
4. 일반적 주의
1) 리팍시민의 치료와 관련하여 빈도는 알 수 없는 생명을 위협하거나 치명적일 수 있는 스티븐스 존슨 증후군(SJS, Stevens-Johnson syndrome) 및 독성 표피 괴사 용해(TEN, Toxic epidermal necrolysis)를 포함한 중증 피부 이상 반응(SCAR, Severe cutaneous adverse reactions)이 보고되었다. 처방 시 환자에게 징후와 증상을 알려야 하며 피부 반응을 면밀히 모니터링 해야 한다. 이러한 반응을 암시하는 징후와 증상이 나타나면 리팍시민을 즉시 중단하고, (적절한 경우) 대체 치료법을 고려해야 한다. 환자가 리팍시민의 사용으로 인해 스티븐스 존슨 증후군(SJS) 또는 독성 표피 괴사 용해(TEN)와 같은 심각한 반응이 발생한 경우, 이 환자에 대해 리팍시민 치료를 재개하지 않는다.
2) 클로스트리듐 디피실리균성 설사(CDAD)는 이 약을 포함한 거의 모든 항균제 사용에서 보고되었다. CDAD 및 위막성 대장염(PMC)과 이 약 치료의 잠재적 연관성은 배제할 수 없다.
3) 고용량으로 장기간 투여 시 또는 장점막에 병변이 있는 경우에 이 약 소량(1 % 미만)이 흡수되어 요 중으로 배설됨에 따라 적색뇨가 나타날 수도 있다. 이는 약의 주성분 및 그 대사산물의 특성에 의한 것이며 대부분의 리파마이신계 약물에서 나타나는 반응이다.
4) 운전 및 기계 사용 시 주의사항: 대조임상시험에서 어지럼에 대한 보고가 있었으나, 이 약의 운전 및 기계 조작에의 영향은 없거나 거의 영향을 미치지 않는다.
5. 상호작용
1) 이 약과 전신 박테리아 감염을 치료하기 위한 다른 리파마이신 항균제 병용투여는 연구된 바 없다. 다만, 장내 세균총의 심각한 분열 가능성이 있기 때문에 권장하지 않는다.
2) 이 약은 생체외(in vitro)시험에서 주요 Cytochrome P-450(CYP) 약물대사효소(CYPs1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 및 3A4)를 억제하지 않았음을 입증하였다. 생체외(in vitro)시험에서 이 약은 CYP1A2 및 CYP2B6를 유도하지 않았지만 CYP3A4의 약한 유도제였다.
3) 건강한 성인 대상 약물 상호작용 임상시험에서의 이 약은 CYP3A4 기질의 약동학에 유의한 영향을 미치지 않았다. 간장애 환자에서 이 약의 노출도는 건강한 성인에 비해 높게 나타나 이 약을 CYP3A4 기질 약물(예: 와파린, 항간질제, 항부정맥제, 경구피임약)과 병용투여시 CYP3A4 기질 약물의 노출도가 감소될 수 있음을 배제할 수 없다.
4) 와파린과 이 약을 병용투여한 환자에서 국제표준화비율(INR, International Normalized Ratio)의 감소 및 증가가 모두 보고되었다. 병용투여가 필요한 경우, 이 약을 추가 또는 중단하고 국제표준화비율을 주의 깊게 모니터링 해야 한다. 경구 항응고제 용량 조절이 필요할 수 있다.
5) 생체외(in vitro)연구에서 이 약은 P-glycoprotein (P-gp)의 중등도 기질이며 CYP3A4에 의해 대사되었다. CYP3A4를 억제하는 병용 약물이 이 약의 전신 노출을 증가시킬 수 있는지 여부는 알려져 있지 않다.
6) 건강한 성인에서 강력한 P-glycoprotein 억제제인 사이클로스포린(600 mg)을 이 약(550mg)과 함께 단회 병용투여할 때, 이 약의 평균 Cmax 및 AUC∞가 각각 83배 및 124배 증가하였다. 이러한 전신 노출 증가의 임상적 중요성은 알려져 있지 않다.
7) 수송체 시스템 수준에서 약물상호작용의 발생 가능성이 생체외(in vitro)연구에서 평가되었으며, 이들 연구에서 이 약과 P-gp 및 다른 수송 단백질(MRP2, MRP4, BCRP 및 BSEP)을 통해 유출되는 다른 화합물과의 임상적 상호작용이 거의 없는 것으로 나타났다.
6. 임부·수유부에 대한 투여
1) 임부: 이 약을 사용하여 얻은 데이터는 없거나 제한적이나, 동물을 대상으로 한 연구에서 태아의 골화 및 골격 변이에 일시적인 영향이 나타났다. (9. 전문가를 위한 정보 4) 독성시험 참조)
예방조치로 이 약을 임신 기간 중 투여하는 것은 권장되지 않는다.
2) 수유부: 이 약 또는 그 대사산물이 모유로 분비되는지 여부는 알려져 있지 않으나, 모유 수유 영아에 대한 위험은 배제할 수 없다. 영아의 모유 수유의 유익성과 여성을 위한 치료법의 유익성을 고려하여 모유 수유를 중단하거나 이 약의 투여 중단 또는 종료 여부를 결정해야 한다.
3) 수태능: 동물연구에서 수컷과 암컷의 생식력과 관련하여 직 ㆍ간접적으로 유해한 영향은 보이지 않았다.
7. 소아에 대한 투여
18세 미만의 소아에서 이 약의 안전성 및 유효성은 평가되지 않았다.
8. 고령자에 대한 투여
이 약의 안전성과 유효성에 있어 고령 환자와 젊은 환자 간에 차이가 관찰되지 않았으므로 이 약을 투여할 때 용량 조절이 필요하지 않다.
9. 신장애 환자에 대한 투여
이 약을 사용한 신장애 환자에 대하여 이용 가능한 임상자료는 없다.
10. 간장애 환자에 대한 투여
간장애 환자에서 이 약의 노출도는 건강한 성인에 비해 높게 나타났다. 이 약의 전신노출은 건강한 성인에 비해 경증(Child-Pugh A), 중등도(Child-Pugh B) 및 중증(Child-Pugh C) 간장애가 있는 환자에서 각각 약 10, 13 및 20 배 더 높았다.
간장애가 있는 환자에서 이 약에 대한 전신노출의 증가는 리팍시민의 위장관 국소 작용 및 낮은 전신 생체 이용률, 및 간경변이 있는 시험대상자에서 이용 가능한 이 약의 안전성 데이터에 대해 고려되어야 한다.
따라서 이 약은 국소적으로 작용하므로, 용량 조절은 권장되지 않는다.
중증 간장애(Child-Pugh C) 및 MELD >25 환자에서는 신중히 투여한다.
11. 과량투여시의 처치
과량투여에 대한 보고는 없었다.
여행자 설사 환자를 대상으로 한 임상 시험에서 최대 1,800 mg/day의 용량까지 내약성이 있었고 7일 동안 리팍시민 최대 2,400 mg/일의 용량으로 정상 세균총을 가진 환자/피험자에서도 고용량에서 내약성이 있었다.
우발적인 과량투여의 경우, 대증요법과 보조요법이 권장된다.
12. 전문가를 위한 정보
1) 약리작용
① 작용기전(Mechanism of Action)
이 약은 리파마이신계 항균성 약물로, 박테리아 효소 DNA 의존성 RNA 중합효소의 베타 서브유닛에 비가역적으로 결합하여 박테리아 RNA합성을 억제한다.
이 약은 암모니아 생성 종을 포함하여 대부분의 그람 양성 및 음성, 호기성 및 혐기성 박테리아에 대해 광범위한 항균 스펙트럼을 갖는다. 이 약은 요소-탈아민기 박테리아(urea-deaminating bacteria)의 분열을 억제하여, 간성뇌증의 발병에 중요한 것으로 여겨지는 암모니아 및 다른 화합물의 생성을 감소시킬 수 있다.
② 내성기전(Mechanism of resistance)
이 약에 대한 내성발달은 주로 박테리아 RNA 중합효소(RNA polymerase)를 코딩하는 rpoB 유전자에서의 가역적인 염색체 1 단계 변경으로 진행된다.
③ 감수성
이 약은 비흡수성 항균제이다. 생체외(in vitro) 약물 감수성 검사는 이 약에 대한 박테리아의 감수성 또는 내성을 확실하게 확립하는데 사용될 수 없다. 현재 약물감수성 검사의 임상 중 판정기준점(breakpoint) 설정을 지원할 수 있는 데이터가 충분하지 않다.
이 약은 대장균 종(Escherichia coli spp), 클로스트리듐 종(Clostridium spp), 장내 세균(Enterobacteriaceae), 및 박테로이데스 종(Bacteroides spp.)과 같은 암모니아 생성 박테리아를 포함한 여러 병원체에서 생체외(in vitro) 시험이 평가되었다. 이 약은 위장관으로부터의 매우 낮은 흡수율로 인해 박테리아가 생체외(in vitro)에서 약물감수성이 있음에도 불구하고 침습성 병원체에 대해 임상적으로 효과적이지 않다.
2) 약동학적 정보
① 흡수
랫트, 개 및 인간에서의 약물동태학 연구에서 경구투여 후 다형체 α 형태의 리팍시민이 잘 흡수되지 않는 것으로 나타났다(1% 미만). 건강한 지원자 및 장점막이 손상된 환자(염증성 장질환)에서 치료 용량으로 이 약을 반복 투여 했을 때, 혈장 수치는 무시할 수 있을 만한 수준이었다(10 ng/mL 미만).
간성뇌증 환자에서 이 약 550mg,을 1일 2회 투여시 리팍시민의 평균 노출은 동일한 반복투여 요법에서의 건강한 지원자에서 관찰된 것보다 약 12배 더 높은 것으로 나타냈다. 고지방 아침 식사 후 30 분 이내에 투여 할 때 임상적으로 의미없는 리팍시민 전신 흡수의 증가가 관찰되었다.
② 분포
이 약은 인간 혈장 단백질에 중등도로 결합된다. 생체 내에서, 이 약 550 mg을 투여했을 때 건강한 시험대상자에서 평균 단백질 결합 비율은 67.5% 이였으며, 간장애 환자에서는 62%였다.
③ 생체변환
대변 추출물 분석에서 이 약의 대부분이 미변화체로 확인되었으며, 이는 이 약이 위장관을 통과하는 동안 분해되거나 대사되지 않음을 의미한다.
방사성표지 리팍시민을 이용한 연구에서 이 약의 소변배설량은 투여된 용량의 0.025 % 이었으며, 용량의 <0.01 %는 인간에서 확인된 유일한 리팍시민 대사산물인 25-데스아세틸리팍시민(25-desacetylrifaximin)으로 배설되었다.
④ 배설
방사성표지 리팍시민을 사용한 연구에서 14C-리팍시민(14C-rifaximin)이 대변을 통해 거의 전적으로 또는 완전히 배설되는 것으로 나타났다(투여된 용량의 96.9%).
14C-리팍시민(14C-rifaximin)의 소변배설량은 투여량의 0.4%를 초과하지 않는다.
3) 임상시험 정보
간성뇌증으로부터 완화된 성인 환자에서의 이 약의 안전성 및 유효성은 무작위배정, 이중눈가림, 위약 대조시험(RFHE3001)에서 평가되었다.
299명의 시험대상자를 무작위 배정하여 6개월 동안 이 약 550mg(n=140) 또는 위약 (n=159)을 1일 2회 투여하였다. 두 군에서 시험대상자의 91%가 락툴로오스를 병용투여 받았으며, MELD 점수가 10 이하인 환자는 27%, MELD 점수가 11~18인 환자는 64%, MELD 점수가 19~25인 환자 9%가 포함되었으며, MELD 점수 >25 인 환자는 등록되지 않았다.
일차 평가 변수는 최초의 돌발(breakthrough) 현성 간성뇌증 발현시점이었으며, 환자는 돌발(breakthrough) 현성 간성뇌증 발현 후에 중도 탈락되었다.
돌발(breakthrough) 현성 간성뇌증 에피소드의 정의는 신경학적 기능의 현저한 악화 및 Conn 점수의 2등급 이상 증가였다. 기준선 Conn 점수가 0인 환자에서 돌발(breakthrough) 현성 간성뇌증 에피소드는 Conn 점수(정신상태 등급) 1등급 및 신경운동기능 등급(Asterixis grade) 1등급이 증가한 것으로 정의되었다.
시험군의 140명의 시험대상자 중 31명(22%) 및 위약군의 159명의 시험대상자 중 73명 (46%)은 6개월 동안 돌발(breakthrough) 현성 간성뇌증 발현을 경험했다. 이 약은 위약에 비해 간성뇌증 돌발(breakthrough) 발생 위험을 58% (p <0.0001), 간성뇌증 관련 입원 위험을 50% (p <0.013) 감소시켰다.
장기연장시험(RFHE3002)에서, 현성 간성뇌증으로부터 완화된 322명의 시험대상자는 24개월 이상 동안 이 약 550 mg을 1일 2회 투여받았으며, 장기 안전성 및 내약성을 평가하였다. 152명의 시험대상자가 RFHE3001(시험군 70명, 위약군 82명)로부터 연장하여 참여하였으며, 새로운 시험대상자는 170명이었다. 환자의 88%는 락툴로오스를 병용투여 받았다.
최소 24개월 이상의 기간동안 이 약의 치료에서(OLE 연구 RFHE3002), 돌발(breakthrough) 현성 간성뇌증 발현으로부터 보호 및 입원 부담 감소와 관련하여 어떠한 효과의 손실도 초래하지 않았다. 최초의 돌발(breakthrough) 현성 간성뇌증 발현시점 분석은 신규 및 계속된 치료군 모두에서 장기적인 완화 유지를 보였다.
4) 독성시험 정보
안전성 약리, 반복투여 독성시험, 유전 독성 및 발암성시험에 대한 기존의 연구에 근거하여 비임상시험자료는 인간에게 특별한 위험을 나타나지 않는다.
랫드 배태자 발생시험의 300 mg/kg/day에서 관찰된 약간의 일시적 골화 지연은 새끼의 정상적인 발달에 영향을 미치지 않았다 (체표면적을 고려하였을 때, 간성뇌증에 대해 제안된 임상 용량의 2.7 배).
토끼에게 임신기간 동안 이 약을 경구 투여하였을 때, 골격 변이의 발생률 증가가 관찰되었다(간성뇌증에 대해 임상적으로 제안된 용량과 유사한 용량에서). 이러한 발견의 임상적 관련성은 알려져 있지 않다.
1) 이 약 및 이 약의 구성성분 및 리파마이신 유도체 또는 이 약의 첨가제에 대한 과민증이 있는 환자
2) 장폐쇄증 환자
2. 다음 환자에는 신중히 투여할 것
1) 이 약과 다른 리파마이신계 약물과의 병용투여에 대한 자료가 충분하지 않고, 알려져 있지 않은 결과로 장내 세균총이 심각하게 파괴될 잠재성이 있기 때문에 권장하지 않는다.
2) 중증 간장애(Child-Pugh C) 환자 및 MELD(말기 간질환 모델) 점수가 25보다 큰 환자
3) 이 약과 사이클로스포린과 같은 P-glycoprotein 억제제를 동시에 사용해야 하는 환자
4) 와파린을 유지하고 이 약을 처방받은 환자에서 국제표준화비율(INR, International Normalized Ratio)(출혈이 있는 경우)의 감소와 증가가 모두 보고되었다. 병용투여가 필요한 경우, 이 약의 치료를 추가 또는 중단하고 국제표준화비율을 주의 깊게 모니터링 해야 한다. 원하는 항응고수준을 유지하기위해 경구 항응고제 용량 조절이 필요할 수 있다.
5) 임부 및 수유부
3. 이상반응
임상시험:
간성뇌증이 완화된 환자를 대상으로 한 두 건의 무작위배정, 이중눈가림, 위약대조, 제3상 임상시험(RFHE3001)과 장기연장 공개시험(RFHE3002)에서 이 약의 안전성을 평가하였다.
RFHE3001시험에서 대상 환자는 6개월 동안 1일 2회 이 약(n=140) 또는 위약(n=159)을 투여받았다. RFHE3002시험에서는 322명이 이 약을 투여받았으며, 이 중 152명은 RFHE3001시험에서부터 이 약 550mg을 12개월(환자의 66%) 및 24개월(환자의 39%) 동안 1일2회 투여받았다(노출 중앙값 512.5일).
또한, 세 건의 지원연구(RFHE9701, RFHE9702, RFHE9901)에서 152명의 간성뇌증 환자를 최대 14일 동안 1일 600mg 내지 2400mg의 다양한 용량의 리팍시민으로 치료했다.
RFHE3001에서 이 약을 투여 받은 환자군에서 5% 이상 발생하고, 위약을 투여 받은 환자군에서보다 더 높은 발생빈도(≥1%)를 나타낸 이상반응은 표1과 같다.
표 1. RFHE3001 임상시험에서 이 약을 투여 받은 환자군에서 5% 이상 발생하고 위약군보다 더 높은 발생빈도를 나타낸 이상반응
|
MedDRA 기관계 분류 |
이상반응 |
위약 (N=159) |
이 약 (N=140) | ||
|
n |
% |
n |
% | ||
|
혈액 및 림프계 장애 |
빈혈 |
6 |
3.8 |
11 |
7.9 |
|
각종 위장관 장애 |
복수 |
15 |
9.4 |
16 |
11.4 |
|
오심 |
21 |
13.2 |
20 |
14.3 | |
|
상복부 통증 |
8 |
5.0 |
9 |
6.4 | |
|
전신 장애 및 투여 부위 병태 |
말초부종 |
13 |
8.2 |
21 |
15.0 |
|
발열 |
5 |
3.1 |
9 |
6.4 | |
|
근골격 및 결합조직 장애 |
근육연축 |
11 |
6.9 |
13 |
9.3 |
|
관절통 |
4 |
2.5 |
9 |
6.4 | |
|
각종 신경계 장애 |
어지러움 |
13 |
8.2 |
18 |
12.9 |
|
각종 정신장애 |
우울증 |
8 |
5.0 |
10 |
7.1 |
|
호흡기, 흉곽 및 종격 장애 |
호흡곤란 |
7 |
4.4 |
9 |
6.4 |
|
피부 및 피하 조직 장애 |
소양증 |
10 |
6.3 |
13 |
9.3 |
|
발진 |
6 |
3.8 |
7 |
5.0 | |
리팍시민 치료와 관련하여 빈도는 알 수 없는 스티븐스 존슨 증후군(SJS, Stevens-Johnson syndrome) 및 독성 표피 괴사 용해(TEN, Toxic epidermal necrolysis)를 포함한 중증 피부 이상 반응(SCAR, Severe cutaneous adverse reactions)이 보고되었다(사용상의 주의사항 ‘4. 일반적 주의’ 참조).
4. 일반적 주의
1) 리팍시민의 치료와 관련하여 빈도는 알 수 없는 생명을 위협하거나 치명적일 수 있는 스티븐스 존슨 증후군(SJS, Stevens-Johnson syndrome) 및 독성 표피 괴사 용해(TEN, Toxic epidermal necrolysis)를 포함한 중증 피부 이상 반응(SCAR, Severe cutaneous adverse reactions)이 보고되었다. 처방 시 환자에게 징후와 증상을 알려야 하며 피부 반응을 면밀히 모니터링 해야 한다. 이러한 반응을 암시하는 징후와 증상이 나타나면 리팍시민을 즉시 중단하고, (적절한 경우) 대체 치료법을 고려해야 한다. 환자가 리팍시민의 사용으로 인해 스티븐스 존슨 증후군(SJS) 또는 독성 표피 괴사 용해(TEN)와 같은 심각한 반응이 발생한 경우, 이 환자에 대해 리팍시민 치료를 재개하지 않는다.
2) 클로스트리듐 디피실리균성 설사(CDAD)는 이 약을 포함한 거의 모든 항균제 사용에서 보고되었다. CDAD 및 위막성 대장염(PMC)과 이 약 치료의 잠재적 연관성은 배제할 수 없다.
3) 고용량으로 장기간 투여 시 또는 장점막에 병변이 있는 경우에 이 약 소량(1 % 미만)이 흡수되어 요 중으로 배설됨에 따라 적색뇨가 나타날 수도 있다. 이는 약의 주성분 및 그 대사산물의 특성에 의한 것이며 대부분의 리파마이신계 약물에서 나타나는 반응이다.
4) 운전 및 기계 사용 시 주의사항: 대조임상시험에서 어지럼에 대한 보고가 있었으나, 이 약의 운전 및 기계 조작에의 영향은 없거나 거의 영향을 미치지 않는다.
5. 상호작용
1) 이 약과 전신 박테리아 감염을 치료하기 위한 다른 리파마이신 항균제 병용투여는 연구된 바 없다. 다만, 장내 세균총의 심각한 분열 가능성이 있기 때문에 권장하지 않는다.
2) 이 약은 생체외(in vitro)시험에서 주요 Cytochrome P-450(CYP) 약물대사효소(CYPs1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 및 3A4)를 억제하지 않았음을 입증하였다. 생체외(in vitro)시험에서 이 약은 CYP1A2 및 CYP2B6를 유도하지 않았지만 CYP3A4의 약한 유도제였다.
3) 건강한 성인 대상 약물 상호작용 임상시험에서의 이 약은 CYP3A4 기질의 약동학에 유의한 영향을 미치지 않았다. 간장애 환자에서 이 약의 노출도는 건강한 성인에 비해 높게 나타나 이 약을 CYP3A4 기질 약물(예: 와파린, 항간질제, 항부정맥제, 경구피임약)과 병용투여시 CYP3A4 기질 약물의 노출도가 감소될 수 있음을 배제할 수 없다.
4) 와파린과 이 약을 병용투여한 환자에서 국제표준화비율(INR, International Normalized Ratio)의 감소 및 증가가 모두 보고되었다. 병용투여가 필요한 경우, 이 약을 추가 또는 중단하고 국제표준화비율을 주의 깊게 모니터링 해야 한다. 경구 항응고제 용량 조절이 필요할 수 있다.
5) 생체외(in vitro)연구에서 이 약은 P-glycoprotein (P-gp)의 중등도 기질이며 CYP3A4에 의해 대사되었다. CYP3A4를 억제하는 병용 약물이 이 약의 전신 노출을 증가시킬 수 있는지 여부는 알려져 있지 않다.
6) 건강한 성인에서 강력한 P-glycoprotein 억제제인 사이클로스포린(600 mg)을 이 약(550mg)과 함께 단회 병용투여할 때, 이 약의 평균 Cmax 및 AUC∞가 각각 83배 및 124배 증가하였다. 이러한 전신 노출 증가의 임상적 중요성은 알려져 있지 않다.
7) 수송체 시스템 수준에서 약물상호작용의 발생 가능성이 생체외(in vitro)연구에서 평가되었으며, 이들 연구에서 이 약과 P-gp 및 다른 수송 단백질(MRP2, MRP4, BCRP 및 BSEP)을 통해 유출되는 다른 화합물과의 임상적 상호작용이 거의 없는 것으로 나타났다.
6. 임부·수유부에 대한 투여
1) 임부: 이 약을 사용하여 얻은 데이터는 없거나 제한적이나, 동물을 대상으로 한 연구에서 태아의 골화 및 골격 변이에 일시적인 영향이 나타났다. (9. 전문가를 위한 정보 4) 독성시험 참조)
예방조치로 이 약을 임신 기간 중 투여하는 것은 권장되지 않는다.
2) 수유부: 이 약 또는 그 대사산물이 모유로 분비되는지 여부는 알려져 있지 않으나, 모유 수유 영아에 대한 위험은 배제할 수 없다. 영아의 모유 수유의 유익성과 여성을 위한 치료법의 유익성을 고려하여 모유 수유를 중단하거나 이 약의 투여 중단 또는 종료 여부를 결정해야 한다.
3) 수태능: 동물연구에서 수컷과 암컷의 생식력과 관련하여 직 ㆍ간접적으로 유해한 영향은 보이지 않았다.
7. 소아에 대한 투여
18세 미만의 소아에서 이 약의 안전성 및 유효성은 평가되지 않았다.
8. 고령자에 대한 투여
이 약의 안전성과 유효성에 있어 고령 환자와 젊은 환자 간에 차이가 관찰되지 않았으므로 이 약을 투여할 때 용량 조절이 필요하지 않다.
9. 신장애 환자에 대한 투여
이 약을 사용한 신장애 환자에 대하여 이용 가능한 임상자료는 없다.
10. 간장애 환자에 대한 투여
간장애 환자에서 이 약의 노출도는 건강한 성인에 비해 높게 나타났다. 이 약의 전신노출은 건강한 성인에 비해 경증(Child-Pugh A), 중등도(Child-Pugh B) 및 중증(Child-Pugh C) 간장애가 있는 환자에서 각각 약 10, 13 및 20 배 더 높았다.
간장애가 있는 환자에서 이 약에 대한 전신노출의 증가는 리팍시민의 위장관 국소 작용 및 낮은 전신 생체 이용률, 및 간경변이 있는 시험대상자에서 이용 가능한 이 약의 안전성 데이터에 대해 고려되어야 한다.
따라서 이 약은 국소적으로 작용하므로, 용량 조절은 권장되지 않는다.
중증 간장애(Child-Pugh C) 및 MELD >25 환자에서는 신중히 투여한다.
11. 과량투여시의 처치
과량투여에 대한 보고는 없었다.
여행자 설사 환자를 대상으로 한 임상 시험에서 최대 1,800 mg/day의 용량까지 내약성이 있었고 7일 동안 리팍시민 최대 2,400 mg/일의 용량으로 정상 세균총을 가진 환자/피험자에서도 고용량에서 내약성이 있었다.
우발적인 과량투여의 경우, 대증요법과 보조요법이 권장된다.
12. 전문가를 위한 정보
1) 약리작용
① 작용기전(Mechanism of Action)
이 약은 리파마이신계 항균성 약물로, 박테리아 효소 DNA 의존성 RNA 중합효소의 베타 서브유닛에 비가역적으로 결합하여 박테리아 RNA합성을 억제한다.
이 약은 암모니아 생성 종을 포함하여 대부분의 그람 양성 및 음성, 호기성 및 혐기성 박테리아에 대해 광범위한 항균 스펙트럼을 갖는다. 이 약은 요소-탈아민기 박테리아(urea-deaminating bacteria)의 분열을 억제하여, 간성뇌증의 발병에 중요한 것으로 여겨지는 암모니아 및 다른 화합물의 생성을 감소시킬 수 있다.
② 내성기전(Mechanism of resistance)
이 약에 대한 내성발달은 주로 박테리아 RNA 중합효소(RNA polymerase)를 코딩하는 rpoB 유전자에서의 가역적인 염색체 1 단계 변경으로 진행된다.
③ 감수성
이 약은 비흡수성 항균제이다. 생체외(in vitro) 약물 감수성 검사는 이 약에 대한 박테리아의 감수성 또는 내성을 확실하게 확립하는데 사용될 수 없다. 현재 약물감수성 검사의 임상 중 판정기준점(breakpoint) 설정을 지원할 수 있는 데이터가 충분하지 않다.
이 약은 대장균 종(Escherichia coli spp), 클로스트리듐 종(Clostridium spp), 장내 세균(Enterobacteriaceae), 및 박테로이데스 종(Bacteroides spp.)과 같은 암모니아 생성 박테리아를 포함한 여러 병원체에서 생체외(in vitro) 시험이 평가되었다. 이 약은 위장관으로부터의 매우 낮은 흡수율로 인해 박테리아가 생체외(in vitro)에서 약물감수성이 있음에도 불구하고 침습성 병원체에 대해 임상적으로 효과적이지 않다.
2) 약동학적 정보
① 흡수
랫트, 개 및 인간에서의 약물동태학 연구에서 경구투여 후 다형체 α 형태의 리팍시민이 잘 흡수되지 않는 것으로 나타났다(1% 미만). 건강한 지원자 및 장점막이 손상된 환자(염증성 장질환)에서 치료 용량으로 이 약을 반복 투여 했을 때, 혈장 수치는 무시할 수 있을 만한 수준이었다(10 ng/mL 미만).
간성뇌증 환자에서 이 약 550mg,을 1일 2회 투여시 리팍시민의 평균 노출은 동일한 반복투여 요법에서의 건강한 지원자에서 관찰된 것보다 약 12배 더 높은 것으로 나타냈다. 고지방 아침 식사 후 30 분 이내에 투여 할 때 임상적으로 의미없는 리팍시민 전신 흡수의 증가가 관찰되었다.
② 분포
이 약은 인간 혈장 단백질에 중등도로 결합된다. 생체 내에서, 이 약 550 mg을 투여했을 때 건강한 시험대상자에서 평균 단백질 결합 비율은 67.5% 이였으며, 간장애 환자에서는 62%였다.
③ 생체변환
대변 추출물 분석에서 이 약의 대부분이 미변화체로 확인되었으며, 이는 이 약이 위장관을 통과하는 동안 분해되거나 대사되지 않음을 의미한다.
방사성표지 리팍시민을 이용한 연구에서 이 약의 소변배설량은 투여된 용량의 0.025 % 이었으며, 용량의 <0.01 %는 인간에서 확인된 유일한 리팍시민 대사산물인 25-데스아세틸리팍시민(25-desacetylrifaximin)으로 배설되었다.
④ 배설
방사성표지 리팍시민을 사용한 연구에서 14C-리팍시민(14C-rifaximin)이 대변을 통해 거의 전적으로 또는 완전히 배설되는 것으로 나타났다(투여된 용량의 96.9%).
14C-리팍시민(14C-rifaximin)의 소변배설량은 투여량의 0.4%를 초과하지 않는다.
3) 임상시험 정보
간성뇌증으로부터 완화된 성인 환자에서의 이 약의 안전성 및 유효성은 무작위배정, 이중눈가림, 위약 대조시험(RFHE3001)에서 평가되었다.
299명의 시험대상자를 무작위 배정하여 6개월 동안 이 약 550mg(n=140) 또는 위약 (n=159)을 1일 2회 투여하였다. 두 군에서 시험대상자의 91%가 락툴로오스를 병용투여 받았으며, MELD 점수가 10 이하인 환자는 27%, MELD 점수가 11~18인 환자는 64%, MELD 점수가 19~25인 환자 9%가 포함되었으며, MELD 점수 >25 인 환자는 등록되지 않았다.
일차 평가 변수는 최초의 돌발(breakthrough) 현성 간성뇌증 발현시점이었으며, 환자는 돌발(breakthrough) 현성 간성뇌증 발현 후에 중도 탈락되었다.
돌발(breakthrough) 현성 간성뇌증 에피소드의 정의는 신경학적 기능의 현저한 악화 및 Conn 점수의 2등급 이상 증가였다. 기준선 Conn 점수가 0인 환자에서 돌발(breakthrough) 현성 간성뇌증 에피소드는 Conn 점수(정신상태 등급) 1등급 및 신경운동기능 등급(Asterixis grade) 1등급이 증가한 것으로 정의되었다.
시험군의 140명의 시험대상자 중 31명(22%) 및 위약군의 159명의 시험대상자 중 73명 (46%)은 6개월 동안 돌발(breakthrough) 현성 간성뇌증 발현을 경험했다. 이 약은 위약에 비해 간성뇌증 돌발(breakthrough) 발생 위험을 58% (p <0.0001), 간성뇌증 관련 입원 위험을 50% (p <0.013) 감소시켰다.
장기연장시험(RFHE3002)에서, 현성 간성뇌증으로부터 완화된 322명의 시험대상자는 24개월 이상 동안 이 약 550 mg을 1일 2회 투여받았으며, 장기 안전성 및 내약성을 평가하였다. 152명의 시험대상자가 RFHE3001(시험군 70명, 위약군 82명)로부터 연장하여 참여하였으며, 새로운 시험대상자는 170명이었다. 환자의 88%는 락툴로오스를 병용투여 받았다.
최소 24개월 이상의 기간동안 이 약의 치료에서(OLE 연구 RFHE3002), 돌발(breakthrough) 현성 간성뇌증 발현으로부터 보호 및 입원 부담 감소와 관련하여 어떠한 효과의 손실도 초래하지 않았다. 최초의 돌발(breakthrough) 현성 간성뇌증 발현시점 분석은 신규 및 계속된 치료군 모두에서 장기적인 완화 유지를 보였다.
4) 독성시험 정보
안전성 약리, 반복투여 독성시험, 유전 독성 및 발암성시험에 대한 기존의 연구에 근거하여 비임상시험자료는 인간에게 특별한 위험을 나타나지 않는다.
랫드 배태자 발생시험의 300 mg/kg/day에서 관찰된 약간의 일시적 골화 지연은 새끼의 정상적인 발달에 영향을 미치지 않았다 (체표면적을 고려하였을 때, 간성뇌증에 대해 제안된 임상 용량의 2.7 배).
토끼에게 임신기간 동안 이 약을 경구 투여하였을 때, 골격 변이의 발생률 증가가 관찰되었다(간성뇌증에 대해 임상적으로 제안된 용량과 유사한 용량에서). 이러한 발견의 임상적 관련성은 알려져 있지 않다.