사용상의 주의사항
이 약은 이프렉스(에포에틴 알파)를 대조약으로 한 동등생물의약품이다.
1. 경고
1) 심장혈관 및 혈전증 발생 및 사망률 증가
에포에틴 알파 치료를 받는 환자에서 혈전성 혈관 증상 (TVE)의 발생률이 증가하였다. 이러한 증상에는 심부 정맥 혈전증, 폐색전증, 망막 혈전증, 심근 경색과 같은 정맥 및 동맥 혈전증, 색전증 (사망 포함)을 포함한다. 또한 뇌혈관 장애 (뇌경색, 뇌출혈 및 일시적인 허혈성 발작 포함)가 보고되었다.
혈전성 혈관 증상 (TVE)에 대한 기존 위험 요소가 있는 환자에게 에포에틴 알파를 치료할 경우, 혈전성 혈관 증상 (TVE)의 기보고 된 위험요소와 에포에틴 치료 시 얻을 수 있는 이점을 면밀히 비교 검토하여야 한다. 모든 환자에서 헤모글로빈 수치는 면밀히 모니터링 해야 한다. 그 이유는 효능효과에서 언급된 목표 범위 이상의 헤모글로빈 수치에서 치료받는 환자는 혈전 색전증과 사망의 위험이 증가할 수 있기 때문이다.
관리된 임상 시험에서 헤모글로빈 수치를 12 g/dL (7.5 mmol/L)로 타켓팅 한 경우, 사망을 포함한 심혈 관계 질환의 리스크가 더 높았다.
만성 신부전 환자 및 적혈구형성‑자극제제 치료에 대한 순응도가 좋지 않은 환자는 다른 환자보다 심혈 관계 질환 및 사망 위험이 훨씬 더 클 수 있다.
2) 심각한 피부 부작용
적혈구형성‑자극 제제와 관련된 다형홍반과 스티븐스‑존슨증후군 (Stevens‑Johnson syndrome, SJS) 및 독성 표피 괴사 용해증 (TEN)을 포함한 물집이 생기는 피부 각질 반응이 보고되었다. 처방 시 징후와 증상에 대해 알려야 하고 피부반응을 면밀히 관찰해야 한다. 이러한 반응을 암시하는 징후와 증상이 나타나면 본 제품의 투여를 즉각 철회하고 대체 치료를 고려해야 한다. 만약 SJS/TEN과 같은 심각한 약물이상반응이 의심되면 즉시 적혈구형성‑자극 제제 치료를 중단하여야 한다.
2. 다음 환자에는 투여하지 말 것
1) 본제 또는 다른 에리스로포이에틴 제제에 과민증인 환자
2) 조절 불가능한 고혈압 환자
3) 에리스로포이에틴 제제 치료 후에 순수적혈구형성부전이 발생한 환자
4) 신성 빈혈 이외의 다른 빈혈증 (실혈성 빈혈, 범혈구 감소증, 알루미늄 축적증 등)인 환자
3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것
1) 고혈압 환자
2) 약물과민증의 기왕력이 있는 환자
3) 알레르기 소인이 있는 환자
4. 이상사례
1) 쇼크: 드물게 쇼크를 일으킬 수 있으므로 관찰을 충분히 하고 이상이 인정되는 경우에는 투여를 중지하는 등 적절한 처치를 한다.
2) 순환기계: 혈압상승, 혈관접촉 부위의 혈전증, 때때로 심계항진이 나타나는 일이 있다.
3) 고혈압성 뇌증: 급격한 혈압상승에 의해 두통, 의식장애, 경련 등을 나타내는 고혈압성 뇌증이 관찰되고 뇌출혈에 이르는 경우가 있기 때문에 혈압, 헤마토크리트 등의 추이를 충분히 주의하면서 투여한다.
4) 뇌경색: 뇌경색이 나타날 수 있으므로 관찰을 충분히 하고 이상이 인정되는 경우에는 투여를 중지하는 등 적절한 처치를 한다.
5) 피부: 때때로 가려움, 피부발진 등이 나타나는 일이 있다.
6) 간장: 때때로 AST▪ ALT▪ LDH▪ ALP▪ 총빌리루빈 등의 간효소 상승 등 간기능 이상이 나타나는 일이 있다.
7) 소화기계: 때때로 구역, 구토, 식욕부진, 설사가 나타나는 일이 있다. 또한 복통이 나타날 수 있다.
8) 혈액: 때때로 백혈구 증가, 호산구 증가가 나타날 수 있다. 미숙아에는 때때로 과립구 감소가 나타날 수 있다. 때때로 혈청 칼륨, BUN, 크레아티닌, 요산 상승이 나타날 수 있다. 미숙아에서 때때로 구루병이 나타날 수 있다.
9) 기타: 눈 안쪽 출혈, 코내벽 증대, 코피, 부종, 때때로 두통, 어지러움, 발열, 미열, 화끈거리는 느낌, 전신권태감, 관절통, 근육통, 입안의 쓴맛, 경련, 눈주변 붓기가 나타나는 일이 있다.
10) 본제는 일반적으로 좋은 내성을 나타낸다. 보고된 이상사례는 종종 환자 자신의 질환 후유증으로 반드시 본제 투여에 의한 것은 아니다.
11) 만성신부전 환자 300여명이 참가한 위약 대조 이중 눈가림 시험에서 에포에틴 알파 투여 환자의 5% 이상에서 보고된 이상사례는 다음 표와 같았다.
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이상사례 |
투여군
(n=200) |
대조군
(n=135) |
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고혈압 |
24.0% |
18.5% |
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두통 |
16.0% |
11.9% |
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관절통 |
11.0% |
5.9% |
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구역 |
10.5% |
8.9% |
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부종 |
9.0% |
10.4% |
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피로 |
9.0% |
14.1% |
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설사 |
8.5% |
5.9% |
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구토 |
8.0% |
5.2% |
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흉통 |
7.0% |
8.8% |
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피부반응 (투여부위) |
7.0% |
11.9% |
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무력증 |
7.0% |
11.9% |
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현기증 |
7.0% |
12.6% |
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혈전 |
6.8% |
2.3% |
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만성신부전환자에 대한 이중눈가림시험에서 유의성이 있는 것으로 밝혀진 이상사례 |
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경련 |
1.1% |
1.1% |
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뇌혈관 사고 / 일과성 허혈발작 |
0.4% |
0.6% |
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심근경색 |
0.4% |
1.1% |
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사망 |
0% |
1.7% |
투석환자 (567명)을 대상으로 한 임상시험에서 가장 자주 보고되는 약물이상반응은 고혈압 (0.75%), 두통 (0.40%), 심계항진 (0.31%), 구역구토 (0.26%), 숨가쁨 (0.14%), 고칼륨혈증 (0.11%) 및 설사 (0.11%)였다. 보고된 다른 반응들은 환자 1명에 1년간 0.10%의 비율로 일어났다.
에포에틴 알파 투여 수 시간 안에 일어나는 반응은 드물고 미약하며 일시적이었으며 관절통 및 근육통과 같은 독감과 같은 증상도 포함되었다. 현재까지 분석된 연구에서 에포에틴 알파는 투여경로에 상관없이 일반적으로 좋은 내성을 나타내었다.
5. 일반적 주의
1) 본 제의 투여는 빈혈증에 수반하여 일상생활 지장을 초래하고 있는 신성빈혈환자에게 한정한다. 더욱이 투여대상은 헤모글로빈 농도로 10 g/dL (헤마토크리트치로 30%) 미만을 기준으로 한다.
2) 쇼크 등의 반응을 예측하기 위해 충분히 문진을 할 것. 더욱이 투여 개시 시 또는 휴약 후의 초회 투여 시에는 본제 소량을 정맥 내에 주입하여 약물이상반응이 발생하지 않음을 확인 후 전량을 투여하는 것이 바람직하다.
3) 본 제 투여 중에는 헤모글로빈 농도 또는 헤마토크리트치를 정기적 (투여초기에는 주1회, 유지 투여기에는 2주에 1회 정도)으로 관찰하며 필요 이상의 조혈 (헤모글로빈 농도로 12 g/dL 이상 또는 헤마토크리트치로 36% 이상)이 되지 않도록 충분히 주의한다. 필요이상의 조혈이 인정된 경우는 휴약 등의 적절한 처치를 해야 한다. 에포에틴 알파 치료 시, 헤마토크리트 (packed cell volume) 증가로 혈액 투석 중 헤파린 사용량이 늘어나는 경우가 있다. 최적화된 헤파린 요법이 아닌 경우 투석 시스템이 폐색될 가능성이 있다.
4) 고혈압 환자
이 약을 투여 받는 모든 환자는 혈압을 면밀히 모니터링하고 필요에 따라서는 조절을 해야 한다. 치료하지 않거나 부적절하게 치료하거나 조절하기 어려운 고혈압이 있는 환자에게 이 약 투여 시 신중히 사용해야 한다. 항고혈압 치료를 추가하거나 증가시킬 수도 있다. 혈압을 조절할 수 없는 경우에는 이 약 치료를 중단해야 한다.
정상혈압 또는 저혈압 환자에게 에포에틴 알파 치료 시 뇌증 및 발작과 함께 고혈압 위기를 초래할 수 있으므로 의사의 주의와 집중 치료가 필요하다. 갑작스러운 편두통과 같은 두통이 발생한다면 경고 신호로 생각하고 특별한 주의가 필요하다.
5) 고칼륨혈증
인과관계는 확인되지 않았지만 고칼륨혈증이 보고되었다. 만성 신부전 환자는 혈청 전해질을 모니터링 해야 한다. 혈청 칼륨 수치가 높거나 증가하는 경우에는 고칼륨혈증을 치료하고 혈청 칼륨 수치가 교정 될 때까지 에포에틴 알파 투여를 중단해야 한다.
6) 션트혈전증은 혈액 투석 환자, 특히 저혈압이 있거나 동정맥루 합병증 (예: 협착, 동맥류 등) 환자에서 발생한다. 이러한 환자에게는 아세틸살리실산 투여로 조기 션트 교정 및 혈전증 예방을 권장한다.
7) 순수적혈구형성부전 (Pure Red Cell Aplasia(PRCA))
에리스로포이에틴을 수개월에서 수년간 치료 받은 경우에서 순수적혈구형성부전(PRCA) 사례가 보고되었다. 적혈구형성‑자극제제와 연관된 PRCA는 피하주사로 에포에틴을 치료 받은 경우에서 주로 보고되었다 인터페론과 리바비린 치료를 받는 C형 간염 환자가 적혈구형성‑자극제제 치료를 병용하는 경우에도 보고되었다. 에포에틴 알파는 C형 간염과 관련된 빈혈 치료에는 승인되지 않았다.
수혈이 필요하고 헤모글로빈 수치가 갑자기 감소 (1~2 g/dL/월) 하는 효과감소가 나타난 환자에게서는 망상적혈구수를 확인하고 무반응에 대한 전형적인 원인 (예를 들면 철분, 엽산 또는 비타민 B12 결핍, 알루미늄 중독, 감염 또는 염증, 실혈, 용혈, 골수섬유증) 유무를 검사하도록 한다.
원인을 알 수 없다면 골수 검사를 고려해봐야 한다. 에리스로포이에틴에 대한 항체가 검출되면, 항‑에리스로포이에틴 항체가 다른 적혈구형성‑자극제제와 교차 반응하므로 다른 적혈구형성‑자극제제 제품으로 전환해서는 안 된다.
8) 철분보충
다른 빈혈의 원인 (철분, 엽산 또는 비타민 B12 결핍, 알루미늄 중독, 감염 또는 염증, 출혈, 용혈 및 골수 섬유증)은 에포에틴 알파 치료 전에 평가 및 치료되어야 하며, 복용량을 증가하기로 결정할 때 고려하여야 한다. 대부분의 경우, 혈청의 페리틴 수치는 압축세포용적 (in packed cell volume) 상승과 동시에 감소한다. 적혈구형성‑자극제제에 대한 순응도를 높이기 위해서는 충분한 철분이 필요하고, 만일 필요하다면 철분을 투여해야 한다.
‑ 만성 신부전 환자의 경우 혈청 페리틴 농도가 100 ng/ml 미만인 경우 철 보충제 (성인용 경구투여 200 ~ 300 mg/day)를 권장한다.
9) 발작
적혈구형성‑자극 제제를 투여 받은 환자에서 발작이 관찰되었다. 그러므로 적혈구 형성‑자극제제는 간질, 발작의 병력, 또는 중추 신경계 감염 및 뇌 전이와 같은 발작의 소인이 있는 환자에게 사용 시 주의가 필요하다.
10) 과민반응
발진, 두드러기, 아나필락시반응 및 혈관 신경성 부종을 포함하는 과민 반응이 보고되었다.
6. 상호작용
임상 시험 과정에서 에포에틴과 다른 약물과의 상호작용에 대해서는 관찰되지 않았다. 그러나 적혈구 생성을 감소시키는 약은 에포에틴 알파에 대한 반응을 감소시킬 수 있다. 사이클로스포린이 적혈구에 결합한다는 것으로 미루어 약물상호작용 가능성은 있다. 사이클로스포린과 병용 투여 시 사이클로스포린의 혈중 농도를 관찰하고 헤마토크리트 상승에 따라 사이클로스포린의 용량을 조절한다.
7. 임부 및 수유부에 대한 투여
사람의 임신 및 수유기에 에포에틴 알파를 투여한 적절한 임상경험은 없다. 임신 기간 동안 적혈구형성‑자극제제는 치료 상의 유익성이 위험성을 상회한다고 판단되는 경우에만 투여한다. 에포에틴 알파가 유즙으로 배출되는지는 알려져 있지 않다. 모유수유를 계속 또는 중단할 것인지, 또는 에포에틴 알파로 치료를 계속 또는 중단할 것인지 결정은 모유수유의 이점과 에포에틴 알파의 치료의 유익성을 고려하여 결정하여야 한다.
8. 소아에의 투여
소아에 대한 안전성은 확립되어 있지 않다.
9. 과량투여시의 처치
이 약물에 대한 반응 투여용량에 따라 개인별로 차이가 있다. 과다용량 투여 시 고혈압증세가 나타날 수 있다. 만일 헤모글로빈 수준이 과다하게 높아지게 되면 정맥절제술을 행할 수 있다.
10. 적용상의 주의
1) 본제를 투여하는 경우에는 타제와의 혼주를 피할 것
2) 1 ~ 2분에 걸쳐 정맥으로 주사한다. 혈액투석환자의 경우에는 혈액 투석 이후에 주사하는 것이 좋다. 독감 비슷한 증세가 있는 환자에게는 5분 이상 천천히 주사하는 것이 좋다.
3) 정맥내 점적 주입해서는 안 된다.
11. 취급상의 주의사항
아래의 어느 하나라도 해당하는 제품은 사용해서는 안되며 폐기해야 한다.
‑ 봉인이 파손된 경우
‑ 액체가 착색되어 있거나 입자가 떠 다니는 경우
‑ 동결된 적이 있음을 알고 있거나 실수로 동결된 적이 있다고 생각되는 경우
‑ 냉장고 고장이 발생한 경우
이 제품은 일회용이다. 각 주사기에서 한 번만 이 약을 투여한다. 주사기의 일부분에 해당하는 용량만 필요한 경우에는 주사하기 전에 니들커버를 제거한 후 원하지 않는 내용물이 빠지도록 플런저를 원하는 눈금 표시까지 밀어 올려야 한다.
이 제품은 동결시키거나 심하게 흔들지 말아야 한다.
사용하지 않은 의약품이나 폐기물은 현지의 관련 규정에 따라 폐기해야 한다.
12. 전문가를 위한 정보
1) 비교동등성 입증 정보
(1) 이 약은 품질, 비임상, 임상 시험 결과 대조약과의 동등성이 입증되었다.
(2) 이 약은 대조약과의 동등성을 증명하기 위한 임상시험에서 건강한 성인 남성지원자와 신부전 환자 총 328명을 대상으로 약물동태학 및 유효성에 대한 동등성을 평가하는 임상시험을 수행하였다.
30명의 건강한 성인 남성 지원자를 대상으로 임상약리시험을 수행하여, 일차 평가변수인 혈중농도 곡선하면적 및 최대혈청농도에서 이 약과 대조약 간의 약물동태학적 동등성을 증명하였다. 또한 혈액투석을 받고 있는 신부전 환자 총 298명을 대상으로 유지임상을 통하여 치료적 확증임상시험을 진행하였다. 일차 평가변수로 기저치 대비 평가기 (20주 ~ 24주) 평균 헤모글로빈 변화량과 평가기 (20주 ~ 24주) 평균 투여용량을 분석한 결과, 이 약은 대조약과 임상적으로 의미 있는 차이를 나타내지 않았으며, 결과적으로 이 약과 대조약 간의 유효성에 대한 동등성을 증명하였다.
