효능 · 효과

만 19세 이상 만 65세 이하의 성인에 있어서 눈썹주름근(Corrugator Muscle) 그리고/또는 눈살근(Procerus Muscle) 활동과 관련된 중등증 내지 중증의 심한 미간 주름의 일시적 개선

용법 · 용량

이 약을 0.9% 염화나트륨 주사액 2.5mL로 희석하여 30 게이지 주사바늘을 이용하여 각 눈썹주름근(corrugator muscle)의 2개 부위와 눈살근(procerus muscle)의 1개 부위, 총 5개 미간주름 부위에 0.1mL(4 U/0.1mL)씩 주사하여 총 20 U/0.5 mL을 단회 근육주사(IM)한다. (아래 그림 참고)

A. 눈썹주름근의 중앙(Middle of corrugator supercilii muscle)

B. 안쪽 눈썹주름근(Medial corrugator supercilii muscle)

C. 눈살근(Procerus muscle)

눈꺼풀처짐의 합병증을 줄이기 위해 특히 큰 눈썹 억제근을 가진 대상자에서는 위눈꺼풀올림근(levator palpebrae superioris) 근처의 주사는 피한다. 안쪽 눈썹주름근과 눈썹중앙에 주사할 때는 안와 상연으로부터 최소 1 cm 떨어진 곳에 주사하여야 한다. 이 약 투여시 혈관에 투여하지 않도록 주의하여야 하며, 안와 가장자리 밑의 삼출을 막기 위해서 주사 전 엄지 또는 검지를 안와 가장자리 아래에 단단하게 놓는다. 주사하는 동안 바늘은 위쪽 중간을 향해야 하며, 주입 용량을 정확하게 해야 한다.

눈썹주름근(Corrugatormuscle)과 눈둘레근(Orbicularis oculi muscle)이 이마 중간을 움직이며 미간얼굴주름을 만든다. 눈살근(Procerus muscle)과 눈썹내림근(Depressor supercilii muscle)이 이마를 아래로 당긴다. 이러한 근육들에 의해 찡그림 또는 미간 주름이 생성된다. 근육의 위치, 크기, 사용은 개개인별로 다양하므로 유효한 용량은 주입된 표면 근육을 작동시키는 환자 능력에 대한 전체 관찰에 의해 결정된다.

미간주름에 대한 이 약의 안전성 및 유효성은 단회투여 후16주 동안 평가되었다. 잦은 빈도의 이 약의 투여에 대한 안전성 및 유효성은 임상적으로 평가되지 않았다.

사용상의 주의사항

만 19세 이상 만 65세 이하의 성인에 있어서 눈썹주름근(Corrugator Muscle) 그리고/또는 눈살근(Procerus Muscle) 활동과 관련된 중등증 내지 중증의 심한 미간 주름의 일시적 개선

이 약을 0.9% 염화나트륨 주사액 2.5mL로 희석하여 30 게이지 주사바늘을 이용하여 각 눈썹주름근(corrugator muscle)의 2개 부위와 눈살근(procerus muscle)의 1개 부위, 총 5개 미간주름 부위에 0.1mL(4 U/0.1mL)씩 주사하여 총 20 U/0.5 mL을 단회 근육주사(IM)한다. (아래 그림 참고)

A. 눈썹주름근의 중앙(Middle of corrugator supercilii muscle)

B. 안쪽 눈썹주름근(Medial corrugator supercilii muscle)

C. 눈살근(Procerus muscle)

눈꺼풀처짐의 합병증을 줄이기 위해 특히 큰 눈썹 억제근을 가진 대상자에서는 위눈꺼풀올림근(levator palpebrae superioris) 근처의 주사는 피한다. 안쪽 눈썹주름근과 눈썹중앙에 주사할 때는 안와 상연으로부터 최소 1 cm 떨어진 곳에 주사하여야 한다. 이 약 투여시 혈관에 투여하지 않도록 주의하여야 하며, 안와 가장자리 밑의 삼출을 막기 위해서 주사 전 엄지 또는 검지를 안와 가장자리 아래에 단단하게 놓는다. 주사하는 동안 바늘은 위쪽 중간을 향해야 하며, 주입 용량을 정확하게 해야 한다.

눈썹주름근(Corrugatormuscle)과 눈둘레근(Orbicularis oculi muscle)이 이마 중간을 움직이며 미간얼굴주름을 만든다. 눈살근(Procerus muscle)과 눈썹내림근(Depressor supercilii muscle)이 이마를 아래로 당긴다. 이러한 근육들에 의해 찡그림 또는 미간 주름이 생성된다. 근육의 위치, 크기, 사용은 개개인별로 다양하므로 유효한 용량은 주입된 표면 근육을 작동시키는 환자 능력에 대한 전체 관찰에 의해 결정된다.

미간주름에 대한 이 약의 안전성 및 유효성은 단회투여 후16주 동안 평가되었다. 잦은 빈도의 이 약의 투여에 대한 안전성 및 유효성은 임상적으로 평가되지 않았다.

1. 경고

보툴리눔 독소 제제의 유효성분은 보툴리눔균에 의해 생산되는 보툴리눔 독소 A형이므로 사용상의 주의를 숙지하고 용법   ▪용량을 엄수하여야 한다. 약을 투여하는 의사는 관련된 신경근과 안와의 해부학적 구조, 이전 수술에 의한 해부학적 변화, 표준근전도기법에 대해 충분히 이해하고 있어야 한다. 권장되는 투여량과 투여횟수를 초과해서는 안 된다.

1.1. 독소 효과의 원거리 확산

보툴리눔 독소가 주사 부위에서 다른 부위로 퍼져 보툴리눔 중독을 일으킬 수 있다. 급격한 근력 쇠약, 원기 상실, 겹보임, 흐린 시야와 눈꺼풀 처짐과 같은 증상이 발생할 수 있다.

1.2. 과민반응

심각하거나 즉각적인 과민반응들이 드물게 보고되었다. 이러한 반응들은 아나필락시스, 혈청병, 두드러기, 연조직의 부종, 호흡곤란이었다. 아나필락시스의 한 예는 용제로써 리도카인을 사용한 경우로 원인물질이 신뢰성 있게 규명되지는 않았다. 보툴리눔 독소 제제 투여 후 이러한 반응이 일어날 경우 투여를 중지하고 적절한 조치를 취하여야 한다.

1.3. 신경근질환이 있는 경우

말초운동신경질환(예, 근위축성측색경화증, 운동신경병) 또는 신경근접합질환(예, 중증근무력증, Lambert   ‑Eaton 증후군)의 환자에서 보툴리눔 독소 제제의 통상적인 용량으로 심한 삼킴곤란과 호흡저하를 포함한 현저한 전신반응이 발생할 위험이 증가할 수 있다. 임상문헌에 의하면 알고 있거나 인지하지 못한 신경근질환자에게 보툴리눔 독소를 투여시 통상적인 용량의 전신 효과에 심한 과민반응을 보였다는 보고가 드물게 제기되었다. 이들 경우에서 몇몇은 삼킴곤란이 수개월간 지속되어 위영양관을 필요로 하였다.

1.4. 심혈관계 질환

보툴리눔 독소 제제의 투여로 부정맥과 심근경색을 포함한 심혈관계의 이상사례가 보고되었고 몇몇은 치명적이었다. 이들 중 몇몇은 기존에 심혈관계질환을 포함한 위험요인을 갖고 있었다. 보툴리눔 독소 제제와의 정확한 인과관계는 밝혀지지 않았다.

1.5. 상호대체 불가능

보툴리눔 독소 제제마다 독소 함유량이 다를 수 있으므로 한 제품의 단위(unit)는 다른 제품의 단위로 변환될 수 없다.

2. 다음 환자에는 투여하지 말 것

2.1 이 약의 성분에 과민증을 가진 환자

2.2 전신성 신경근접합부 장애를 가진 환자(중증근무력증, Lambert   ‑Eaton 증후군, 근위축성측색경화증 등)    ‑ 근이완작용이 있어 질환을 악화시킬 수 있다.

2.3 임신 및 임신하고 있을 가능성이 있는 여성 및 수유부

2.4 주사예정부위에 감염 또는 피부질환, 흉터 등이 있는 환자

3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것

3.1 근이완제(염화투보쿠라린, 단트롤렌나트륨 등)를 투여 중인 환자    ‑ 근이완작용이 증강될 우려가 있다.

3.2 염산스펙티노마이신, 아미노글리코시드계 항생제(황산겐타마이신, 황산 네오마이신 등), 폴리펩티드계 항생제(황산폴리믹신B 등), 테트라사이클린계 항생제, 린코마이신(lincosamides)계 항생제, 근이완제(바클로펜 등), 항콜린제(브롬화부틸스코폴라민, 염산트리헥시페니딜 등), 벤조디아제핀계 및 이와 유사한 약제(디아제팜, 에티졸람 등), 벤자미드계 약제(염산티아프리드, 설피리드 등) 등의 근이완작용을 가진 약물을 투여 중인 환자    ‑ 근이완작용이 증강될 우려가 있다.

4. 약물이상반응

4.1 일반사항

다른 보툴리눔 독소제제로 치료 후 때때로 삼킴곤란, 폐렴 그리고/또는 심각한 무기력 또는 아나필락시스와 관련이 있는 사망이 드물게 보고되었다.

또한 때로는 치명적인 결과에 이르기도 하는 부정맥이나 심근경색을 포함한 심혈관계 이상사례가 드물게 보고되었다. 이러한 이상사례와 보툴리눔독소와의 정확한 인과관계는 확인되지 않았다.

다른 보툴리눔 독소 제제가 판매된 후 다음과 같은 이상사례가 보고된 바 있으며, 보툴리눔 독소와의 연관성은 불명(unknown)이었다. : 피부발진(다형홍반, 두드러기, 건선형발진을 포함), 가려움증, 알러지 반응

일반적으로 주사 후 일주일이내에 약물이상반응이 나타나며 통상 일과성이지만 수개월간 지속될 수 있다.

주사와 관련하여 국소 통증, 국소 감염, 염증, 감각이상, 감각저하, 압통, 타박상, 주사부위 당김, 주사부위 종창, 홍반, 출혈, 주사부위 열감, 주사부위 및 근린 근육의 긴장항진이 발생할 수 있다. 주사부위의 국소적 쇠약은 보툴리눔 독소의 예측된 약리작용을 반영한 것이다. 그러나 인접한 근육의 쇠약은 독소가 퍼짐에 기인할 수 있다.

4.2 미간주름

이 약은 만 19세 이상 만 65세 이하의 중등증 이상의 미간주름을 가진 306명을 대상으로 다기관에서 이중눈가림, 무작위배정, 평행설계, 활성대조 임상시험을 수행하여 안전성이 평가되었다(이 약 시험군: 154명, 대조군: 152명).

인과관계와 상관없이 발현된 것으로 조사된 모든 이상사례 발현율은 시험군에서 18.83%(29/154명, 33건), 대조군 12.50%(19/152명, 21건) 발현하였다. 또한 인과관계를 배제할 수 없는 약물이상반응의 발현율은 시험군에서 3.90%(6/154명, 8건), 대조군에서 2.63%(4/152명, 4건) 발현되었다.

모든 이상사례는 경증 또는 중등증이었으며, 중증으로 평가된 이상사례는 없었고, 중대한 이상사례는 보고되지 않았다.

이 약의 이상사례 및 약물이상반응의 신체기관별 발현빈도는 다음 표와 같으며, 발현빈도는 다음 기준에 의해 정의하였다: 흔하게(1% 이상 10% 미만), 흔하지 않게(0.1% 이상 1% 미만)

<표> 미간주름 개선 제3상 임상시험에서 이 약 투여군(154명)에서 보고된 이상사례 및 약물이상반응

발현빈도	기관계 대분류	이상사례 (29/154명, 33건)	약물이상반응 (6/154명, 8건)
흔하게 (1% 이상 10% 미만)	감염 및 기생충 감염	코로나바이러스감염증-19 [7.14%(11/154명, 11건)]	-
	각종 신경계 장애	두통 [2.60%(4/154명, 4건)]	두통 [1.30%(2/154명, 2건)]
	전신 장애 및 투여 부위 병태	주사 부위 소양증 [1.30%(2/154명, 2건)]	주사 부위 소양증 [1.30%(2/154명, 2건)]
	혈액 및 림프계 장애	빈혈 [1.30%(2/154명, 2건)]	-
	피부 및 피하 조직 장애	여드름 [1.30%(2/154명, 2건)]	-
흔하지 않게 (0.1% 이상 1% 미만)	감염 및 기생충 감염	비인두염 [0.65%(1/154명, 2건)]	-
	손상, 중독 및 시술 합병증	메피스토 징후 [0.65%(1/154명, 1건)] 발가락 골절 [0.65%(1/154명, 1건)]	메피스토 징후 [0.65%(1/154명, 1건)]
	전신 장애 및 투여 부위 병태	주사부위 부종 [0.65%(1/154명, 1건)]	주사부위 부종 [0.65%(1/154명, 1건)]
	근골격 및 결합 조직 장애	허리 통증 [0.65%(1/154명, 1건)] 근육통 [0.65%(1/154명, 1건)]	-
	호흡기, 흉곽 및 종격 장애	인두통 [0.65%(1/154명, 1건)]	-
	생식계 및 유방 장애	월경통 [0.65%(1/154명, 1건)]	-
	각종 위장관 장애	소화불량 [0.65%(1/154명, 1건)]	-
	임상 검사	간기능검사 이상 [0.65%(1/154명, 1건)]	간기능검사 이상 [0.65%(1/154명, 1건)]
	신장 및 요로 장애	혈뇨 [0.65%(1/154명, 1건)]	혈뇨 [0.65%(1/154명, 1건)]

†MedDRA(v26.0)

5. 일반적 주의

5.1 이 약은 사람혈액에서 유래한 사람알부민을 함유하고 있다. 사람 혈액 또는 혈장에서 제조된 의약품을 투여할 때 전염성 물질의 전이로 인한 감염질환은 완전히 배제할 수 없다. 이 사항은 역시 지금까지 알려지지 않은 병원물질에 해당될 수 있다. 이러한 감염물질의 전염의 위험을 감소시키기 위해 제조공정 중에서 적절한 측정법을 사용하여 기증자나 기증부위의 선별이 시행됨과 더불어 감염물질의 제거 및/또는 불활성화시키는 과정이 포함되어 있다.

5.2 치료하는 질병 자체에 기인하여 기계조작이나 운전 능력에 대한 이 약의 효과는 예견할 수 없다.

5.3 미간주름

신경근육 작용에 영향을 줄 수 있는 전신성 신경근접합부 질환 (중증 근육 무력증 (Myasthenia gravis)), 이튼   ‑램버트 증후군 (Eaton   ‑Lambert syndrome), 근위축 측삭 경화증 (Amyotrophic lateral sclerosis) 등 및 안면 신경 마비 또는 안검하수 기왕력이 있는 자, 손으로 주름을 폈을 때 주름이 펴지지 않는 경우와 같이 물리적으로도 미간주름이 충분히 개선되기 어려운 자, 주사 부위에 감염, 피부 질환, 흉터 등 피부 이상이 있는 자, 미간부위 (이마 포함)에 안면성형술, 반영구보형물 등의 치료 기왕력이 있는 자 등은 제 3상 임상시험에서 제외되었으므로 주의를 요한다.

이 약의 주사 간격은 3개월보다 더 빈번해서는 안 되며, 최소 유효 용량을 사용하여야 한다.

6. 약물 상호작용

6.1 일반적으로 보툴리눔 독소제제에서 아미노글리코시드 (Aminoglycoside)계 항생제 또는 근육   ◦신경전달을 방해하는 약물 (투보쿠라린계 근이완제)과 병용시 보툴리눔독소 제제의 약효가 증가될 수 있다. 아미노글리코시드 (Aminoglycoside)계 항생제 또는 스펙티노마이신 (Spectinomycin)과의 계속적인 병용은 금기이다.

이 약 투여환자에 폴리믹신 (Polymyxin), 테트라사이클린 (Tetracycline), 린코마이신 (Lincomycin)의 사용은 신중해야 한다.

6.2 다른 보툴리눔 신경독소혈청형을 동시 또는 수개월 내에 투여한 경우의 효과는 알려지지 않았다. 이전에 투여한 보툴리눔독소의 효과가 사라지기 전에 다른 보툴리눔독소를 투여한 경우 근신경쇠약이 과도하게 악화될 수 있다.

6.3 보툴리눔독소 제제 투여 후 항콜린제의 사용은 잠재적으로 전신적 항콜린 작용을 증가시킬 수도 있다.

7. 임부, 수유부에 대한 투여

이 약의 임부에 대한 적절하고 잘 대조된 연구는 없다.

이 약에 대한 임신한 랫드와 토끼를 대상으로 수행한 배   ▪태자발생독성시험에서 랫드는 0.5, 1, 4Ukg/day의 용량으로 매일(임신 6   ‑17일) 근육 투여 시, 4Ukg/day 투여군에서 체중 및 사료섭취량, 임신자궁 중량 및 보정 체중이 유의하게 감소하였고, 착상 후 배소실률 및 초기흡수율이 대조군에 비해 유의하게 증가하였다.

토끼는 0.025, 0.1, 0.4Ukg/day의 용량으로 매일(임신7   ‑19일) 근육 투여 시, 0.4U/kg/day 투여군에서 체중 및 사료섭취량이 유의하게 감소하고 임신자궁 중량 및 임신모체의 보정체중이 대조군에 비해 유의하게 낮았으며 수컷 생존 태자의 체중이 대조군에 비해 낮았다.

이 약물 투여 후 임신 시, 환자에게 랫드와 토끼에서 관찰된 독성을 알려야 하며, 임신 중 또는 수유 중에는 이 약의 사용이 권장되지 않는다.

8. 소아에 대한 투여

이 약은 미간주름의 개선에 대해서 만 19세 미만의 소아 및 청소년에 대한 안전성 및 유효성이 연구되지 않았다.

9. 고령자에 대한 투여

이 약은 미간주름의 개선에 대해서 만 65세를 초과하는 고령자에 대한 안전성 및 유효성이 연구되지 않았다.

10. 발암성, 돌연변이 유발성, 기형유발성

동물 및 임상에서 발암성, 돌연변이 유발성, 기형유발성에 대한 평가는 수행되지 않았다.

11. 적용상의 주의

이 약을 용해시키기 위해서는 무보존제 멸균 생리식염수를 사용한다. 0.9% 염화나트륨 주사가 권고되는 희석액이다. 적당한 크기의 주사기에 적당량의 희석액을 넣는다. 거품이 일거나 유사한 세찬 동요가 발생하면 변성되므로 바이알에 희석액을 서서히 넣는다. 진공 상태에서 희석액이 바이알 속으로 넣어지지 않았을 경우 이 바이알은 폐기해야 한다. 라벨에 용해시킨 날짜와 시간을 기록하고, 용해 후 24시간 내에 투여되어야 한다. 용해된 이 약은 냉장상태(2~8℃)에서 보관한다. 용해시킨 이 약은 무색투명하고 특이할 만한 물질은 보이지 않아야 한다. 비경구 적용제제는 투여 전 이물질 혼입 및 변색 여부를 주의하여 검사해야 한다. 이 약과 희석액에 보존제가 함유되어 있지 않으므로 1 바이알을 1명의 환자에게만 사용하도록 한다.

12. 보관 및 취급상의 주의사항

개봉되지 않은 이 약은 냉장보관 (2~8℃)해야 한다. 용해시킨 이 약은 24시간 동안 냉장보관(2~8℃)할 수 있다.

유효기간이 지난 바이알을 포함한 모든 바이알 또는 제품과 직접 접촉한 용품은 의료폐기물로 폐기되어야 한다. 독소의 불활성화가 필요한 경우 (예. 유출) 의료폐기물로 폐기 전 희석된 hypochlorite (0.5 또는 1%)를 사용하는 것이 추천된다.

13. 환자를 위한 정보

이 약의 효과와 위험에 관한 어떤 우려든 의사와 상담한다. 이상사례의 징후나 증상에 주의를 기울인다. 치료 후 삼키기나 말하기에 곤란을 겪거나 호흡곤란, 근력약화를 경험하면 즉각적으로 의료적 도움을 구한다. 이상사례는 투여 후 몇 시간 내에 또는 수 주 후에 나타날 수 있다.

이 약은 근신경 말단부에 있는 수용체에 결합하여 신경말단부에 들어가 아세틸콜린의 분비를 억제함으로써 근신경의 전도를 차단한다. 치료용량 내에서 근육 내에 주입되었을 때, 이 약은 화학적 신경제거 작용에 의해 국소적인 근육마비를 일으킨다. 근육이 화학적으로 탈신경되었을 때 근육은 쇠약해지고 접합부 외에 아세틸콜린 수용체를 발달시킬 수 있다. 신경이 새로 생기고 신경 자극이 근육에 다시 흐를 수 있어 '탈력감'이 가역적이라는 것을 증명하여 주고 있다.

보툴리눔 독소 A형에 대한 항체가 존재하면 보툴리눔 독소 제제의 효과를 감소시킬 수 있다.

14. 전문가를 위한 정보

1) 약리작용 정보

이 약은 근신경말단부에 있는 수용체에 결합하여 신경말단부에 들어가 아세틸콜린의 분비를 억제함으로써 근신경의 전도를 차단한다.

2) 임상시험 정보

(3상 임상시험) 만 19세 이상 만 65세 이하의 중등증 이상의 미간주름이 확인된 성인 환자를 대상으로 다기관에서 활성대조, 이중눈가림, 무작위 배정으로 단회투여 후 16주간 유효성 및 안전성을 평가하였다. 그 결과 투여 후 4주 시점의 시험자 현장 평가에 따른 인상 쓸 때의 미간주름 개선율(%)은 시험군 투여부위에서 85.71%(126/147명), 대조군 투여부위에서 76.67%(115/150)명으로 나타났다. 두 투여군 간의 미간주름 개선율의 차이(시험군   ‑대조군)는 9.05%였고, 양측 95% 신뢰구간(CI) 하한치는 0.23%로 신뢰구간의 하한치가 사전에 정의한 비열등성 허용한계인    ‑15%보다 크므로 이 약의 효과는 대조군과 비교하였을때 비열등하였다.

3) 비임상 정보

암수 랫드(Sprague   ‑Dawley)의 반복 근육투여에 대한 독성을 평가하고자 0, 1, 4, 16U/kg 총 4개 용량으로 4주간(주 1회) 총 4회 근육투여 독성시험을 수행하였고, 독성학적 변화를 기준으로 최대무독성용량(No Observed Adverse Effect Level, NOAEL)은 암컷 1U/kg, 수컷 4U/kg으로 평가 되었다.

암수 랫드(Sprague   ‑Dawley)의 반복 근육투여에 대한 독성을 평가하고자 0, 4, 8, 16 및 32U/kg 총 5개 용량으로 28주간(1회/4주) 총 7회 근육투여 독성시험을 수행하였고, 독성학적 변화를 기준으로 최대무독성용량(No Observed Adverse Effect Level, NOAEL)은 암수 모두 4U/kg으로 평가되었다.

암수게잡이원숭이(Cynomolgus monkey)의 반복 근육투여에 대한 독성을 평가하고자 0, 4, 8 및 16 U/kg 총 4개 용량으로 4주간(주 1회) 총 4회 근육 투여 독성시험을 수행하였고, 독성학적 변화를 기준으로 최대무독성용량 (No Observed Adverse Effect Level, NOAEL)은 암수 모두 8 U/kg으로 평가되었다.