효능 · 효과

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19세 이상 65세 이하의 성인에 있어서 눈썹주름근(Corrugator Muscle) 그리고/또는 눈살근(Procerus Muscle) 활동과 관련된 중등증 내지 중증의 심한 미간 주름의 일시적 개선

용법 · 용량

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0.9% 무방부제 멸균 식염수로 200 U/5.0 mL (4 U/0.1 mL)가 되도록 희석한다. 30 또는 31 게이지 주사바늘을 사용하여 각 눈썹주름근(Corrugator Muscle)의 두 곳과 눈살근(Procerus Muscle)의 한 곳 총 5개 부위에 0.1 mL씩 주사하여 총 20 U을 주사한다.

눈꺼풀처짐의 합병증을 줄이기 위해 특히 큰 눈썹 억제근을 가진 환자에서는 위눈꺼풀올림근(Levator Palpebrae Superioris) 근처의 주사는 피한다. 안쪽 눈썹주름근과 눈썹중앙에 주사할때는 안와 상연으로부터 최소 1 cm 떨어진 곳에 주사하여야 한다.

이 약 투여 시 혈관에 투여하지 않도록 주의하여야 하며, 안와 가장자리 밑의 삼출을 막기 위해서 주사 전 엄지 또는 검지를 안와 가장자리 아래에 단단하게 놓는다. 주사하는 동안 바늘은 위쪽 중간을 향해야 하며, 주입 용량을 정확하게 해야 한다.

눈썹주름근(Corrugator Muscle)과 눈둘레근(Orbicularis Oculi Muscle)이 이마 중간을 움직이며 미간안면주름을 만든다. 눈살근(Procerus Muscle)과 눈썹내림근(Depressor Supercilii Muscle)이 이마를 아래로 당긴다. 이러한 근육들에 의해 찡그림 또는 미간 주름이 생성된다. 근육의 위치, 크기, 사용은 개인별로 다양하므로 유효한 용량은 주입된 표면 근육을 작동시키는 환자 능력에 대한 전체 관찰에 의해 결정된다.

미간주름 개선에 대한 안전성 및 유효성은 단회 투여 후 16주 동안 평가되었다. 잦은 빈도의 이 약의 투여에 대한 안전성 및 유효성은 임상적으로 평가되지 않았다.

사용상의 주의사항

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19세 이상 65세 이하의 성인에 있어서 눈썹주름근(Corrugator Muscle) 그리고/또는 눈살근(Procerus Muscle) 활동과 관련된 중등증 내지 중증의 심한 미간 주름의 일시적 개선

0.9% 무방부제 멸균 식염수로 200 U/5.0 mL (4 U/0.1 mL)가 되도록 희석한다. 30 또는 31 게이지 주사바늘을 사용하여 각 눈썹주름근(Corrugator Muscle)의 두 곳과 눈살근(Procerus Muscle)의 한 곳 총 5개 부위에 0.1 mL씩 주사하여 총 20 U을 주사한다.

눈꺼풀처짐의 합병증을 줄이기 위해 특히 큰 눈썹 억제근을 가진 환자에서는 위눈꺼풀올림근(Levator Palpebrae Superioris) 근처의 주사는 피한다. 안쪽 눈썹주름근과 눈썹중앙에 주사할때는 안와 상연으로부터 최소 1 cm 떨어진 곳에 주사하여야 한다.

이 약 투여 시 혈관에 투여하지 않도록 주의하여야 하며, 안와 가장자리 밑의 삼출을 막기 위해서 주사 전 엄지 또는 검지를 안와 가장자리 아래에 단단하게 놓는다. 주사하는 동안 바늘은 위쪽 중간을 향해야 하며, 주입 용량을 정확하게 해야 한다.

눈썹주름근(Corrugator Muscle)과 눈둘레근(Orbicularis Oculi Muscle)이 이마 중간을 움직이며 미간안면주름을 만든다. 눈살근(Procerus Muscle)과 눈썹내림근(Depressor Supercilii Muscle)이 이마를 아래로 당긴다. 이러한 근육들에 의해 찡그림 또는 미간 주름이 생성된다. 근육의 위치, 크기, 사용은 개인별로 다양하므로 유효한 용량은 주입된 표면 근육을 작동시키는 환자 능력에 대한 전체 관찰에 의해 결정된다.

미간주름 개선에 대한 안전성 및 유효성은 단회 투여 후 16주 동안 평가되었다. 잦은 빈도의 이 약의 투여에 대한 안전성 및 유효성은 임상적으로 평가되지 않았다.

1. 경고

이 약의 유효성분은 보툴리눔 균에 의해 생산되는 보툴리눔 독소 A형이므로 사용상의 주의를 숙지하고 용법용량을 엄수하여야 한다. 이 약을 투여하는 의사는 관련된 신경근과 해부학적 구조, 이전 수술에 의한 해부학적 변화, 표준 근전도기법에 대해 충분히 이해하고 있어야 한다.

권장되는 투여량과 투여횟수를 초과해서는 안 된다.

1) 독소 효과의 원거리 확산

보툴리눔 독소가 주사 부위에서 다른 부위로 퍼져 보툴리눔 중독을 일으킬 수 있다. 급격한 근력 쇠약, 원기 상실, 겹보임, 흐린 시야와 눈꺼풀 처짐과 같은 증상이 발생할 수 있다.

2) 과민반응

다른 보툴리눔 독소제제에서 심각하거나 즉각적인 과민반응들이 드물게 보고되었다. 이러한 반응들은 아나필락시스, 혈청병, 두드러기, 연조직의 부종, 호흡곤란이었다. 아나필락시스의 한 예는 용제로써 리도카인을 사용한 경우로 원인물질이 신뢰성 있게 규명되지는 않았다. 이 약 투여 후 이러한 반응이 일어날 경우 투여를 중지하고 적절한 조치를 취하여야 한다.

3) 신경근질환이 있는 경우

말초운동신경질환(예, 근위축성 측삭경화증, 운동신경병) 또는 신경근접합질환(예, 중증근무력증, Lambert  ‑ Eaton 증후군)의 환자에서 보툴리눔 독소제제의 통상적인 용량으로 심한 삼킴곤란과 호흡저하를 포함한 현저한 전신반응이 발생할 위험이 증가할 수 있다. 임상문헌에 의하면 알고 있거나 인지하지 못한 신경근질환자에게 보툴리눔 독소 투여 시 통상적인 용량의 전신 효과에 심한 과민반응을 보였다는 보고가 드물게 제기되었다. 이들 경우에서 몇몇은 삼킴곤란이 수개월간 지속되어 위영양관을 필요로 하였다.

4) 다른 보툴리눔 독소제제에서 부정맥과 심근경색을 포함한 심혈관계의 이상사례가 보고되었고 몇몇은 치명적이었다. 이들 중 몇몇은 기존에 심혈관계질환을 포함한 위험요인을 갖고 있었다. 보툴리눔 독소와의 정확한 인과관계는 밝혀지지 않았다.

5) 상호대체 불가능

보툴리눔 독소제제 마다 독소 함유량이 다를 수 있으므로 한 제품의 단위(Unit)는 다른 제품의 단위로 변환될 수 없다.

6) 허가 외 사용에서의 중대한 약물이상반응

치명적인 결과와 관련된 몇 가지의 약물이상반응과 과도한 약화, 삼킴곤란, 흡인성 폐렴을 포함한 중대한 약물이상반응이 허가 외 사용에서의 보툴리눔 독소 투여에서 보고되었다. 이러한 약물이상반응들은 독소 효과의 원거리 확산과 반드시 관련이 있지는 않았지만, 주사 부위 및/또는 인접 구조에서의 보툴리눔 독소 투여에 기인하였을 수도 있다. 보툴리눔 독소의 허가 외 사용과 관련한 약물이상반응의 증가된 위험과 관련된 요소를 확인하기에는 정보가 불충분하였다. 허가 외 사용에서의 보툴리눔 독소의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았다.

7)면역원성

모든 단백질 치료제와 마찬가지로, 보툴리눔 독소 치료 시 면역 반응이 유도될 수 있다. 면역 반응을 통해 형성된 중화항체는 보툴리눔 독소의 생물학적 활성을 불활성화시켜 치료의 효과를 경감시킬 수 있다. 따라서 환자에게 정확하고 적절한 용법과 용량의 적용이 필수적이며, 치료 후 면밀한 모니터링이 수반될 필요가 있다.

2. 다음 환자에는 투여하지 말 것

1) 이 약의 성분에 과민증을 가진 환자

2) 전신성 신경근접합부 장애를 가진 환자(중증근무력증, Lambert  ‑Eaton 증후군, 근위축성 측삭경화증 등)  ‑ 근이완작용이 있어 질환을 악화시킬 수 있다.

3) 임신 및 임신하고 있을 가능성이 있는 여성 및 수유부

4) 주사예정부위에 감염이 있는 환자

3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것

1) 근이완제(염화투보쿠라린, 단트롤렌나트륨, 바클로펜 등)를 투여 중인 환자   ‑ 근이완작용이 증강될 우려가 있다.

2) 염산스펙티노마이신, 아미노글리코시드계 항생제(황산겐타마이신, 황산네오마이신 등), 폴리펩티드계 항생제(황산폴리믹신B 등), 테트라사이클린계 항생제, 린코마이신(lincosamides)계 항생제, 근이완제(바클로펜 등), 항콜린제(브롬화부틸스코폴라민, 염산트리헥시페니딜 등), 벤조디아제핀계 및 이와 유사한 약제(디아제팜, 에티졸람 등), 벤자미드계 약제(염산티아프리드, 설피리드 등) 등의 근이완작용을 가진 약물을 투여 중인 환자   ‑ 근이완작용이 증강될 우려가 있다.

4. 이상사례

1) 일반사항

다른 보툴리눔 독소제제로 치료 후 때때로 삼킴곤란, 폐렴 그리고/또는 심각한 무기력 또는 아나필락시스와 관련이 있는 사망이 드물게 보고되었다. 또한 때로는 치명적인 결과에 이르기도 하는 부정맥이나 심근경색을 포함한 심혈관계 이상사례가 드물게 보고되었다. 이러한 이상사례와 보툴리눔 독소와의 정확한 인과관계는 확인되지 않았다.

다른 보툴리눔 독소제제에서 다음과 같은 이상사례가 보고된 바 있으며, 보툴리눔 독소와의 연관성은 불명 (Unknown)이었다. : 피부발진 (다형 붉은 반점, 두드러기, 건선형발진을 포함), 가려움증, 알러지 반응

일반적으로 주사 후 일주일 이내에 이상사례가 나타나며 통상 일과성이지만 수개월간 지속될 수 있다. 주사와 관련하여 국소 통증, 압통, 타박상, 주사 부위 당김, 주사 부위 부기, 주사부 열감, 주사 부위 및 근린 근육의 긴장항진이 발생할 수 있다. 주사부위의 국소적 쇠약은 보툴리눔 독소의 예측된 약리작용을 반영한 것이다. 그러나 인접한 근육의 쇠약은 독소가 퍼짐에 기인할 수 있다.

2) 미간주름

19세 이상 65세 이하의 중등증 또는 중증의 미간주름을 가진 299명을 대상으로 다기관에서 이중 눈가림, 무작위배정, 활성대조, 평행설계로 안전성이 평가되었다(시험군: 149명, 대조군: 150명). 임상시험용의약품 투여 후 발생한 이상사례는 시험군에서 14.09%(21/149명, 28건), 대조군에서 12.00%(18/150명, 19건) 이었다. 이중 인과관계를 배제할 수 없는 약물이상반응 발현율은 시험군에서 0.67%(1/149명, 1건) 였고, 대조군에서 보고된 건은 없었다. 대부분의 이상사례는 경증 또는 중등증이었다.

중대한 이상사례는 시험군에서 0.67%(1/149명, 1건; 대퇴골경 골절)이었으나, 중대한 약물이상반응은 아니었다. 대조군에서 보고된 중대한 이상사례는 없었다.

이 약의 이상사례 및 약물이상반응의 신체기관별 발현빈도는 아래 표와 같으며, 발현빈도는 다음과 같이 정의하였다. : 흔하게(  ≧1%, <10%), 흔하지 않게(  ≧0.1%, <1%)

<표> 미간주름 3상 임상시험에서 이 약 투여군에서 보고된 이상사례 및 약물이상반응

발현빈도	신체기관별	이상사례	약물이상반응
흔하게 (≥1%, <10%)	임상 검사	혈액 콜레스테롤 증가 (4.03%, 6/149명, 6건)	-
		알라닌 아미노 전이 효소 증가 (1.34%, 2/149명, 2건)	-
		아스파르트산 아미노 전이 효소 증가 (1.34%, 2/149명, 2건)	-
	피부 및 피하 조직 장애	여드름 (2.01%, 3/149명, 4건)	-
	신장 및 요로 장애	알부민뇨 (1.34%, 2/149명, 2건)	-
	대사 및 영양 장애	고칼륨 혈증 (1.34%, 2/149명, 2건)	-
흔하지 않게 (≥0.1%, <1%)	임상 검사	혈당 증가 (0.67%, 1/149명, 1건)	-
	피부 및 피하 조직 장애	탈모 (0.67%, 1/149명, 1건)	-
	감염 및 기생충 감염	비인두염 (0.67%, 1/149명, 1건)	-
		모낭염 (0.67%, 1/149명, 1건)	-
	전신 장애 및 투여 부위 병태	오한 (0.67%, 1/149명, 1건)	-
		말초 종창 (0.67%, 1/149명, 1건)	-
	손상, 중독 및 시술 합병 증	대퇴골경 골절 (0.67%, 1/149명, 1건)	-
		인대 염좌 (0.67%, 1/149명, 1건)	-
	각종 위장관 장애	위염 (0.67%, 1/149명, 1건)	-
	생식계 및 유방 장애	생식기 발진 (0.67%, 1/149명, 1건)	생식기 발진 (0.67%, 1/149명, 1건)

5. 일반적 주의

1) 미간주름

주사 부위에 감염 또는 피부질환, 흉터 등 피부 이상이 있는 경우, 미간 또는 이마 부위에 안면(얼굴)성형술(Face Lifting), 반영구보형물(Permanent Implant) 등의 이력이 있는 경우, 안면신경마비 또는 안검하수(눈꺼풀 처짐) 병력이 있는 경우, 손으로 주름을 폈을 때 주름이 펴지지 않는 경우와 같이 물리적으로도 미간주름이 충분히 개선되기 어려운 환자, 그리고 이 약 투여 전 4주 이내에 근이완제 투여력이 있는 자 등은 제3상 임상시험에서 제외되었으므로 주의가 필요하다. 이 약의 주사 간격은 3개월 보다 더 빈번해서는 안되며, 최소 유효용량을 사용하여야 한다.

2) 치료하는 질병자체에 기인하여 기계조작이나 운전 능력에 대한 이 약의 영향을 예견할 수 없다.

6. 약물상호작용

1) 아미노글리코시드(Aminoglycoside)계 항생제 또는 근육  ▪신경전달을 방해하는 약물(투보쿠라린계 근이완제)과 병용 시 보툴리눔 독소제제의 약효가 증가한다. 아미노글리코시드(Aminoglycoside)계 항생제, 스펙티노마이신(Spectinomycin), 폴리믹신(Polymyxin), 테트라사이클린(Tetracycline), 린코마이신(Lincomycin)의 지속적인 병용은 금기이다.

2) 다른 보툴리눔 신경독소 혈청형을 동시 또는 수개월 내에 투여한 경우의 효과는 알려지지 않았다. 이전에 투여한 보툴리눔 독소의 효과가 사라지기 전에 다른 보툴리눔 독소를 투여한 경우 근신경쇠약이 과도하게 악화될 수 있다.

3) 보툴리눔 독소제제 투여 후 항콜린제의 사용은 잠재적으로 전신적 항콜린 작용을 증가시킬 수도 있다.

7. 임부와 수유부에 대한 투여

이 약을 수태한 랫드에 0, 4, 8, 16 Units/kg 용량으로 임신 6일, 13일에 근육 투여 시 4 Units/kg 이상 투여군에서 후지 발가락 웅크림, 근위축, 보행이상 및 투여부위 주변 골격근 위축이 관찰되었고, 8 Units/kg 이상 투여군에서 보정체중의 유의한 감소가 관찰되었다. 태자에서는 16 Units/kg 투여군에서 통계적 유의성은 없었으나 태자 체중 감소가 나타났다. 다른 보툴리눔 독소제제에서 토끼에 투여 시 조산, 유산 및 기형이 보고된 바 있으며, 랫드에 투여 시 태아의 체중 감소와 왜소증이 보고된 바 있다. 이 약물 투여 후 임신 시, 환자에게 토끼와 랫드에서 관련된 독성을 알려야 한다.

임신 또는 수유중에는 이 약의 사용이 권장되지 않는다.

8. 소아에 대한 투여

18세 이하의 소아 및 청소년에서 이 약을 사용할 때의 미간주름 개선에 대한 안전성 및 유효성은 연구되지 않았다.

9. 고령자에 대한 투여

66세 이상의 고령자에서 이 약을 사용할 때의 미간주름 개선에 대한 안전성 및 유효성은 연구되지 않았다.

10. 발암성, 돌연변이 유발성, 기형발생성

동물에서 발암성, 돌연변이 유발성, 기형발생성에 대한 평가는 수행되지 않았다.

11. 과량투여시의 처치

과량투여시의 증후와 증상은 주사직후에 분명하게 나타나지 않는다. 사고로 투여되거나 경구투여한 경우, 전신적인 쇠약 또는 근육마비의 징후 또는 증상을 수 주 동안 의학적으로 관찰해야 한다. 과량투여나 잘못 투여한 것을 바로 인지한 경우 항독소를 사용할 수 있다. 항독소는 항독소 투여시점에 이미 발현된 근육위약효과를 반전시키지는 않는다.

구강인두와 식도의 근육이 영향을 받았을 경우, 흡인이 일어날 수 있고, 이는 흡인성 폐렴으로 발전할 수 있다. 호흡기 근육들이 마비되거나 약화된 경우, 회복시까지 삽관과 보조 호흡이 필요할 수 있다. 기타 일반 보조요법에 더하여, 기관절개술 그리고/또는 장기간의 기계호흡 등이 필요할 수 있다.

이런 환자들은 부가적인 의학적 평가와 입원을 포함한 즉각적인 적절한 조치를 고려하여야 한다.

12. 적용상의 주의

감압건조된 이 약을 용해시키기 위해 무보존제 멸균 생리식염수를 사용한다. 0.9% 염화나트륨 주사가 권고되는 희석액이다. 적당한 크기의 주사기에 적당량의 희석액을 넣는다. 이 약에 거품이 일거나 유사한 세찬 동요가 일어나면 변성되므로, 바이알에 희석액을 서서히 넣는다. 진공 상태에서 희석액이 바이알속으로 넣어지지 않으면, 그 바이알을 폐기시킨다. 라벨에 용해시킨 날짜와 시간을 기록하고, 용해 후 냉장보관(2   ‑ 8°C)해야 하며, 24시간 내에 투여되어야 한다. 용해시킨 이 약은 무색투명하고 특기할만한 물질은 보이지 않아야 한다.

이 약과 희석액에 보존제가 함유되어 있지 않으므로 1 바이알을 1명의 환자에게만 사용하도록 한다.

13. 보관 및 취급상의 주의사항

개봉되지 않은 이 약은 냉장보관 (2   ‑ 8°C)해야 한다. 용해 후 24시간 냉장보관(2   ‑ 8°C)할 수 있다.

유효기간이 지난 바이알을 포함한 모든 바이알 또는 제품과 직접 접촉한 용품은 의료폐기물로 폐기되어야 한다. 독소의 불활성화가 필요한 경우(예. 유출) 의료폐기물로 폐기 전 희석된 hypochlorite(0.5 또는 1%)를 사용하는 것이 추천된다.

14. 환자를 위한 정보

이 약의 효과와 위험에 관한 어떤 우려이든 의사와 상담한다. 이상사례의 징후나 증상에 주의를 기울인다. 치료 후 삼키기나 말하기에 곤란을 겪거나 호흡곤란, 근력약화를 경험하면 즉각적으로 의료적 도움을 구한다. 이상사례는 치료 후 몇 시간 내에 또는 수 주 후에 나타날 수 있다.

이 약은 근신경 말단부에 있는 수용체에 결합하여 신경말단부에 들어가 아세틸콜린의 분비를 억제함으로써 근신경의 전도를 차단한다. 치료용량 내에서 근육내에 주입되었을 때, 이 약은 화학적 신경제거 작용에 의해 국소적인 근육마비를 일으킨다. 근육이 화학적으로 탈신경되었을 때 근육은 쇠약해지고 접합부 외에 아세틸콜린 수용체를 발달시킬 수 있다. 신경이 새로 생기고 신경 자극이 근육에 다시 흐를 수 있어 '탈력감'이 가역적이라는 것을 증명하여 주고 있다.

보툴리눔 독소 A형에 대한 중화항체가 존재하면 보툴리눔 독소제제 치료법의 효과를 감소시킬 수 있다.

15. 전문가를 위한 정보

1) 약리작용

이 약은 근신경 말단부에 있는 수용체에 결합하여 신경말단부에 들어가 아세틸콜린의 분비를 억제함으로써 근신경의 전도를 차단한다.

2) 임상시험 정보

(3상 임상시험) 19세 이상 65세 이하의 중등증 또는 중증의 미간주름을 가진 성인을 대상으로 다기관에서 이중 눈가림, 활성대조, 무작위배정으로 단회 투여 후 16주간 유효성이 평가되었다. 그 결과 투여 4주 후 시험자 현장평가에 따른 인상 쓸 때의 미간주름 개선율은 시험군 투여부위에서 80.69%(117/145명), 대조군 투여부위에서 70.83%(102/144명)으로 나타났다. 두 투여군 간의 미간주름 개선율의 차이(시험군  ‑대조군)는 9.82%였고, 양측 95% 신뢰구간(CI)의 하한치는 0.09%로, 신뢰구간의 하한치가 사전에 정의한 비열등성 허용한계인   ‑15%보다 크므로 이 약의 효과는 대조군과 비교하였을 때 비열등하였다.

3) 비임상 정보

이 약을 랫드의 반복 근육투여 시에 대한 독성을 평가하고자 4주 동안 0, 3, 6, 및 12 Units/kg 총 4개의 용량을 1주 간격으로 총 5회 반복 투여하였고, 독성학적 변화를 기준으로 무독성량(No Observed Adverse Effect Level, NOAEL)은 암수 모두에서 3 Units/kg로 판단되었다. 시험물질 투여군에서 관찰된 변화들은 동량의 양성대조군에서도 유사하여 시험물질 투여군과 양성대조군간의 유의미한 차이는 없는 것으로 판단되었다.