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동일성분 의약품
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| 도핑금지 약물정보 |
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| 전문 / 일반 |
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단일 / 복합 | ||
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| 제형 | 투여경로 | |||
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| 허가일 |
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| 의약품심사결과 | [자료제출의약품] 프로톡신주100단위(클로스트리디움보툴리눔독소A형) 의약품 품목허가 보고서_(주)프로톡스_프로톡신주100단위(클로스트리디움보툴리눔독소A형)(최종)202603.pdf | |||
| 재심사 | ||||
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| 급여정보 |
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| ATC 코드 | ||||
| KPIC 약효분류 |
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| 제품설명서 | 보 기 ( 2017-10-10 게시 ) | |||
| 의약품안전성 정보(DUR) |
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| 포장단위 (식약처 기준) |
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| 저장방법 | ||||
사용자GNB바
컨텐츠
의약품 상세정보
허가정보 ∙ 복약정보
효능 · 효과
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19세 이상 65세 이하의 성인에 있어서 눈썹주름근(Corrugator muscle) 그리고/또는 눈살근(Procerus Muscle) 활동과 관련된 중등증 내지 중증의 심한 미간주름의 일시적 개선
용법 · 용량
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미간주름
0.9% 무보존제 멸균 식염수로 100U/2.5 mL (4 U/0.1 mL)가 되도록 희석한다.
투여방법
30~33 게이지 주사바늘을 사용하여 아래 그림의 표시된 부위와 같이 각 눈썹주름근(corrugator muscle)의 2 부위와 눈살근(procerus muscle) 1 부위로 총 5개 부위에 0.1 mL씩 주사하여 총 20 unit을 주사한다(아래 그림 참고).
눈꺼풀 처짐의 합병증을 줄이기 위해 특히 큰 눈썹 억제근을 가진 환자에게는 위눈꺼풀올림근(levator palpebrae superioris) 근처의 주사는 피한다. 안쪽 눈썹주름근과 눈썹 중앙에 주사할 때는 눈 주변 상연으로부터 1 cm 떨어진 곳에 주사하여야 한다.
눈썹주름근 (Corrugator muscle)과 눈둘레근 (Orbicularis oculi muscle)이 이마 중간을 움직이며 미간안면주름을 만든다. 눈살근 (Procerus muscle)과 눈썹내림 근육(Depressor supercilii muscle)이 이마를 아래로 당긴다. 이러한 근육들에 의해 찡그림 또는 미간 주름이 생성된다. 근육의 위치, 크기, 사용은 개개인별로 다양하므로 유효한 용량은 주입된 표면 근육을 작동시키는 환자 능력에 대한 전체 관찰에 의해 결정된다.
미간주름 개선에 대한 안전성 및 유효성은 단회 투여 후 16주간 평가되었다. 잦은 빈도의 이 약의 투여에 대한 안전성 및 유효성은 임상적으로 평가되지 않았으며 권장되지 않는다.
사용상의 주의사항
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1. 경고
1.1 독소 효과의 원거리 확산
보툴리눔 독소가 주사 부위에서 다른 부위로 퍼져 보툴리눔 중독을 일으킬 수 있다. 급격한 근력 쇠약, 원기 상실, 목쉼, 언어장애, 말더듬증, 방광통제상실, 호흡곤란, 삼킴곤란, 겹보임, 흐린 시야와 눈꺼풀 처짐과 같은 증상이 발생할 수 있다. 호흡곤란이나 삼킴곤란 등의 증상은 생명을 위협할 수 있으며 실제로 독소가 퍼져 사망한 사례보고가 있다.
1.2 과민반응
보툴리눔 독소제제에서 심각하거나 즉각적인 과민반응들이 드물게 보고되었다. 이러한 반응들은 아나필락시스, 혈청병, 두드러기, 연조직의 부기, 호흡곤란이었다. 아나필락시스의 한 예는 용제로써 리도카인을 사용한 경우로 원인물질이 신뢰성 있게 규명되지는 않았다. 이 약 투여 후 이러한 반응이 일어날 경우 투여를 중지하고 적절한 조치를 취하여야 한다.
1.3 신경근질환이 있는 경우
말초운동신경질환(예, 근위축측삭경화증, 운동신경병) 또는 신경근접합질환(예, 중증 근무력증, 램버트 ‑이튼 증후군(Lambert ‑Eaton syndrome))의 환자에서 보툴리눔독소 제제의 통상적인 용량으로 심한 삼킴곤란과 호흡저하를 포함한 현저한 전신반응이 발생할 위험이 증가할 수 있다. 임상문헌에 의하면 알고 있거나 인지하지 못한 신경근질환자에게 보툴리눔독소를 투여 시 통상적인 임상용량의 전신 효과에 심한 과민반응을 보였다는 보고가 드물게 제기되었다. 이들 경우에서 몇몇은 삼킴곤란이 수개월 지속되어 위영양관을 필요로 하였다.
1.4 심혈관계 질환
보툴리눔 독소 제제의 투여로 부정맥과 심근경색을 포함한 심혈관계의 이상사례가 보고되었고 몇몇은 치명적이었다. 이들 중 몇몇은 기존에 심혈관계질환을 포함한 위험요인을 갖고 있었다.
1.5 상호대체 불가능
보툴리눔 독소제제마다 독소 함유량이 다를 수 있으므로 한 제품의 단위(unit)는 다른 제품의 단위로 변환될 수 없다.
2. 다음 환자에는 투여하지 말 것
2.1 이 약의 성분에 과민증을 가진 환자
2.2 전신성 신경근접합부 장애를 가진 환자(중증근무력증, Lambert ‑Eaton 증후군, 근위축성측색경화증 등)
2.3 임신 및 임신하고 있을 가능성이 있는 여성 및 수유부
2.4 주사예정부위에 감염이 있는 환자
3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것
3.1 근이완제(염화투보쿠라린, 단트롤렌나트륨 등)를 투여 중인 환자 ‑ 근이완작용이 증강될 우려가 있다.
3.2 염산스펙티노마이신, 아미노글리코시드계 항생제(황산겐타마이신, 황산네오마이신 등), 폴리펩티드계 항생제(황산폴리믹신B 등), 테트라사이클린계 항생제, 린코마이신(lincosamides)계 항생제, 근이완제(바클로펜 등), 항콜린제(브롬화부틸스코폴라민, 염산트리헥시페니딜 등), 벤조디아제핀계 및 이와 유사한 약제(디아제팜, 에티졸람 등), 벤자미드계 약제(염산티아프리드, 설피리드 등) 등의 근이완작용을 가진 약물을 투여 중인 환자 ‑ 근이완작용이 증강될 우려가 있다.
4. 이상사례
4.1 일반사항
일반적으로 주사 후 일주일 이내에 약물이상반응이 나타나며 통상 일과성이지만 수개월간 지속될 수 있다. 주사와 관련하여 국소 통증, 압통, 타박상, 주사부위 당김, 주사부위 부기, 주사부위 열감, 주사 부위 및 인접한 근육의 긴장 항진이 발생할 수 있다. 주사부위의 국소적 쇠약은 보툴리눔 독소의 예측된 약리작용을 반영한 것이다. 그러나 인접한 근육의 쇠약은 독소가 퍼짐에 기인할 수 있다.
4.2 이상사례 개요
이 약은 19세 이상 65세 이하의 중등증 및 중증의 미간주름을 가진 274명을 대상으로 다기관에서 이중눈가림, 무작위배정, 활성대조, 평행연구로 안전성이 평가되었다(시험군: 137명, 대조군: 137명).
임상시험용 의약품 투여 이후에 발생한 이상사례 비율은 시험군에서 10.22%(14/137명, 16건), 대조군에서 8.03%(11/137명, 13건)이었다.
아래 표는 보고된 이상사례를 신체기관별로 기재하였다, 빈도는 다음과 같이 정의된다. :매우 흔하게( ≧10%), 흔하게( ≧1%, <10%), 흔하지 않게( ≧0.1%, <1%), 드물게( ≧0.01%, <0.1%), 매우 드물게(<0.01%)
<표 1> 미간주름 치료 3상 임상시험에서 시험군(137명)에서 보고된 이상사례
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빈도 |
기관계 대분류 |
이상사례(14/137 명, 16 건) | |
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흔하지 않게 (≥0.1%, <1%) |
감염 및 기생충 감염 |
위창자염(Gastroenteritis) |
0.73%(1/137 명, 1건) |
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대상포진(Herpes zoster) |
0.73%(1/137 명, 1건) | ||
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맥립종(Hordeolum) |
0.73%(1/137 명, 1건) | ||
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전신 장애 및 투여 부위병태 |
주사부위 가려움증(Injection site pruritus) |
0.73%(1/137 명, 1건) | |
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주사부위 반응(Injection site reaction) |
0.73%(1/137 명, 1건) | ||
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손상, 중독 및 시술 합병증 |
긁힌 상처(Scratch) |
0.73%(1/137 명, 1건) | |
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찰과상(Skin abrasion) |
0.73%(1/137 명, 1건) | ||
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신경계 장애 |
두통(Headache) |
0.73%(1/137 명, 1건) | |
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눈 장애 |
결막의 모세혈관확장 (Conjunctival telangiectasia) |
0.73%(1/137 명, 1건) | |
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위장관 장애 |
식도염(Oesophagitis) |
0.73%(1/137 명, 1건) | |
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근골격 및 결합 조직 장애 |
회전근개 증후군(Rotator cuff syndrome) |
0.73%(1/137 명, 1건) | |
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혈관 장애 |
정맥류(Varicose vein) |
0.73%(1/137 명, 1건) | |
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흔하게 (≥1%, <10%) |
감염 및 기생충 감염 |
코인두염(Nasopharyngitis) |
1.46%(2/137 명, 2건) |
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호흡기, 흉곽 및 종격 장애 |
발성장애(Dysphonia) |
1.46%(2/137 명, 2건) | |
<표 2> 미간주름 치료 3상 임상시험에서 시험군(137명)에서 보고된 약물이상반응
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빈도 |
기관계 대분류 |
약물이상반응(3/137 명, 3 건) | |
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흔하지 않게 (≥0.1%,<1%) |
전신 장애 및 투여 부위 병태 |
주사부위 가려움증 (Injection site pruritus) |
0.73%(1/137 명, 1건) |
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주사부위 반응 (Injection site reaction) |
0.73%(1/137 명, 1건) | ||
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신경계 장애 |
두통(Headache) |
0.73%(1/137 명, 1건) | |
5.1 모든 단백질 치료제와 마찬가지로, 보툴리눔 독소 치료 시 면역반응이 유도될 수 있다.
면역반응을 통해 형성된 중화항체는 보툴리눔 독소의 생물학적 활성을 불활성화시켜 이후 치료의 효과를 저해할 수 있다. 따라서 환자에게 정확하고 적절한 용법과 용량의 적용이 필수적이며, 치료 후 면밀한 모니터링이 수반될 필요가 있다.
5.2 보툴리눔 독소를 투여받은 환자에서 과도한 약화, 삼킴곤란, 흡인성 폐렴을 포함한 중대한 약물이상반응이 허가 외 사용에서 보고되었고 일부 치명적인 결과를 초래하였다. 이러한 약물이상반응은 독소 효과의 원거리 확산과 반드시 관련이 있지는 않았지만, 주사부위 및/또는 인접 구조에서의 보툴리눔 독소 투여에 기인하였을 수 있다.
5.3 이 약은 사람혈액에서 유래한 사람알부민을 함유하고 있다. 사람 혈액 또는 혈장에서 제조된 의약품을 투여할 때 전염성 물질의 전이로 인한 감염질환은 완전히 배제할 수 없다. 이 사항은 역시 지금까지 알려지지 않은 병원물질에 해당될 수 있다. 이러한 감염물질의 전염의 위험을 감소시키기 위해 제조공정 중에서 적절한 측정법을 사용하여 공여자나 공여부위의 선별이 시행됨과 더불어 감염물질의 제거 및/또는 불활성화 시키는 과정이 포함되어 있다.
5.4 치료하는 질병 자체에 기인하여 기계조작이나 운전 능력에 대한 이 약의 효과는 예견할 수 없다.
5.5 미간주름
신경근육 작용에 영향을 줄 수 있는 전신성 신경근접합부 질환(중증근무력증 (Myasthenia gravis), 이튼 ‑램버트 증후군 (Eaton ‑Lambert syndrome), 근위축 측삭 경화증 (Amyotrophic lateral sclerosis)) 및 주사부위에 감염, 피부 질환 또는 흉터 등 피부 이상이 있는 경우, 안면신경마비 또는 안검하수 기왕력이 있는 경우, 손으로 주름을 폈을 때 주름이 펴지지 않는 경우와 같이 물리적으로도 미간주름이 충분히 개선되기 어려운 경우, 미간 또는 이마 주위 주름에 영향을 줄 수 있는 부위에 조직 증강술, 안면주름제거, 진피재생치료 등 미간주름을 포함한 안면성형시술을 받은 자 등은 제3상 임상시험에서 제외되었으므로 주의를 주어야 한다.
6. 상호작용
6.1 아미노글리코시드(Aminoglycoside)계 항생제 또는 근육 ◦신경 전달을 방해하는 약물(투보쿠라린계 근이완제)과 병용 시 보툴리눔 독소제제의 약효가 증가한다. 아미노글리코시드(Aminoglycoside)계 항생제 또는 스펙티노마이신(spectinomycin)과의 계속적인 병용은 금기이다. 이 약 투여 환자에 폴리믹신(polymyxin), 테트라사이클린(tetracycline), 린코마이신(lincomycin)의 사용은 신중히 한다.
6.2 다른 보툴리눔 신경독소혈청형을 동시 또는 수개월 내에 투여한 경우의 효과는 알려지지 않았다. 이전에 투여한 보툴리눔 독소의 효과가 사라지기 전에 다른 보툴리눔 독소를 투여할 경우 신경근 쇠약이 과도하게 악화될 수 있다.
6.3 다른 보툴리눔 독소제제 투여 후 항콜린제의 사용은 잠재적으로 전신적 항콜린 작용을 증가시킬 수도 있다.
7. 임부, 수유부에 대한 투여
임부, 수유부에서 이 약을 사용할 때의 안전성은 확립되지 않았다. 이 약에 대한 임신한 토끼를 대상으로 수행한 배 ▪태자 발생독성시험에서 0.3, 1 및 3 units/kg 용량으로 임신 7일 및 14일째 총 2회 투여한 결과, 3 units/kg 투여 시 모체에서 유산/조산, 복와위 및 불규칙 호흡이 관찰되었고, 태자에서는 태자체중 감소가 관찰되었다.
이 약물 투여 후 임신 시, 환자에게 토끼에서 관찰된 독성을 알려야 한다.
보툴리눔 독소가 유즙 중에 분비되는지는 알려지지 않았다. 많은 약물이 유즙 중에 분비되므로 수유부에 투여된 경우 세심히 관찰해야 한다.
8. 소아에 대한 투여
이 약은 19세 미만의 소아 및 청소년에 대한 안전성 및 유효성은 연구되지 않았다.
9. 고령자에 대한 투여
이 약은 65세를 초과하는 고령자에 대한 안전성 및 유효성이 확인되지 않았다.
10. 과량투여시의 처치
이 약의 임상시험에서 과량투여에 대한 정보는 없다. 이 약의 과량투여 시 다양한 증상과 함께 신경 근육 약화가 나타날 수 있다.
과량투여시의 증후와 증상은 주사직후에 분명하게 나타나지 않는다. 사고로 투여되거나 경구투여한 경우, 전신적인 쇠약 또는 근육마비의 징후 또는 증상을 수 주 동안 의학적으로 관찰해야 한다. 과량투여나 잘못 투여한 것을 바로 인지한 경우 항독소를 사용할 수 있다.
항독소는 항독소 투여시점에 이미 발현된 근육위약효과를 반전시키지는 않는다. 구강인두와 식도의 근육이 영향을 받았을 경우, 흡인이 일어날 수 있고, 이는 흡인성 폐렴으로 발전할 수 있다. 호흡기 근육들이 마비되거나 약화된 경우, 회복시까지 삽관과 보조호흡이 필요할 수 있다. 기타 일반 보조요법에 더하여, 기관절개술 그리고/또는 장기간의 기계호흡 등이 필요할 수 있다.
이런 환자들은 부가적인 의학적 평가와 입원을 포함한 즉각적인 적절한 조치를 고려하여야 한다.
11. 적용상의 주의
이 약을 용해시키기 위해 무보존제 멸균 생리식염수를 사용한다. 0.9% 염화나트륨주사가 권고되는 희석액이다. 적당한 크기의 주사기에 적당량의 희석액을 넣는다. 거품이 일거나 유사한 세찬 동요가 일어나면 변성되므로 바이알에 희석액을 서서히 넣는다. 진공 상태에서 희석액이 바이알 속으로 넣어지지 않으면, 해당 바이알은 폐기시킨다. 라벨에 용해시킨 날짜와 시간을 기록하고, 용해 후 24 시간 내에 투여되어야 한다. 이 기간동안 용해된 이 약은 냉장상태(2~8℃)에서 보관한다. 용해시킨 이 약은 무색투명하고 특기할만한 물질은 보이지 않아야 한다. 비경구적용제제는 투여 전 특기할만한 물질과 변색 여부를 그 용액과 포장상태가 허락하는 한 언제나 시각적으로 세밀히 검사되어야 한다. 이 제제와 희석액에 보존제가 함유되어 있지 않으므로 1 바이알을 1명의 환자에게만 사용하도록 한다.
12. 보관 및 취급상의 주의사항
개봉되지 않은 이 약은 냉장보관(2∼8℃)해야 한다. 용해시킨 이 약은 24시간동안 냉장보관(2∼8℃)할 수 있다.
유효기간이 지난 바이알을 포함한 모든 바이알 또는 제품과 직접 접촉한 용품은 의료폐기물로 폐기되어야 한다. 독소의 불활성화가 필요한 경우(예. 유출) 의료폐기물로 폐기 전 희석된 hypochlorite (0.5 또는 1%)를 사용하는 것이 추천된다.
13. 환자를 위한 정보
이 약의 효과와 위험에 관한 어떤 우려이든 의사와 상담한다. 이상사례의 징후나 증상에 주의를 기울인다. 치료 후 삼키기나 말하기에 곤란을 겪거나 호흡곤란, 근력약화를 경험하면 즉각적으로 의료적 도움을 구한다. 이상사례는 치료 후 몇 시간 내에 또는 수 주 후에 나타날 수 있다.
이 약은 근신경 말단부에 있는 수용체에 결합하여 신경말단부에 들어가 아세틸콜린의 분비를 억제함으로써 근신경의 전도를 차단한다. 치료용량 내에서 근육 내에 주입되었을 때, 이 약은 화학적 신경제거 작용에 의해 국소적인 근육마비를 일으킨다. 근육이 화학적으로 탈신경되었을 때 근육은 쇠약해지고 접합부 외에 아세틸콜린 수용체를 발달시킬 수 있다. 신경이 새로 생기고 신경 자극이 근육에 다시 흐를 수 있어 ‘탈력감’이 가역적이라는 것을 증명하여 주고 있다.
보툴리눔 독소 A형에 대한 항체가 존재하면 보툴리눔 독소제제 치료법의 효과를 감소시킬 수 있다.
14. 전문가를 위한 정보
14.1 약리작용
이 약은 근신경 말단부에 있는 수용체에 결합하여 신경말단부에 들어가 아세틸콜린의 분비를 억제함으로써 근신경의 전도를 차단한다.
14.2 임상시험 정보
이 약의 유효성 및 안전성은 중등증 또는 중증의 미간주름 개선이 필요한 19세 이상 65세 이하의 성인 274명을 대상으로 다기관, 이중 눈가림, 무작위배정(중증도에 따른 층화), 평행설계, 활성대조, 임상시험을 통해 평가하였다.
시험대상자는 임상시험용 의약품을 미간에 단회 투여하였고, 기저치 대비 4주 시점의 시험자 현장 평가에 따른 인상 쓸 때의 미간 주름 개선율(%)을 일차 유효성 평가 변수로 하여 대조약 대비 시험약의 비열등성을 입증하고자 하였으며, 투여 후 16주까지의 관찰기간 동안 유효성 및 안전성을 평가하였다. 그 결과, 4주 시점 미간주름 개선율은 시험군 62.22%(84/135명), 대조군 62.96%(85/135명)이었고, 군간 개선율의 차이는 ‑0.88%로 97.5% 단측 신뢰구간 하한값( ‑12.24%)이 ‑15%를 초과하여 대조군 대비 시험군의 비열등함을 입증하였다. 이 약의 반복투여에 대한 안전성 ▪유효성은 평가되지 않았다.
14.3 비임상 정보
암수 랫드의 반복 근육투여 시에 대한 독성을 평가하고자 4주 동안 0, 4, 8, 16 및 32 units/kg 총 5개의 용량을 2주 간격으로 총 3회 반복 투여하였고, 독성학적 변화를 기준으로 최대무독성용량(No Observed Adverse Effect Level, NOAEL)은 암수 모두 8 units/kg 으로 평가되었다. 28주 동안 0, 4, 8, 및 16 units/kg 총 4개의 용량을 4주 간격으로 총 7회 반복 투여하였고, 독성학적 변화를 기준으로 최대무독성용량(No Observed Adverse Effect Level, NOAEL)은 수컷 랫드는 4 units/kg, 암컷 랫드는 4 units/kg 미만으로 평가되었다.
암수 게잡이원숭이의 반복 근육투여 시에 대한 독성을 평가하고자 약 13주 동안 0, 3, 6 및 12 units/kg 총 4개의 용량을 4주 간격으로 총 4회 반복 투여하였으며, 독성학적 변화를 기준으로 최대무독성용량(NOAEL)은 수컷은 12 units/kg, 암컷은 6 units/kg 으로 평가되었다.
14.4 발암성, 돌연변이 유발성, 기형 발생성에 대한 평가는 수행되지 않았다.
19세 이상 65세 이하의 성인에 있어서 눈썹주름근(Corrugator muscle) 그리고/또는 눈살근(Procerus Muscle) 활동과 관련된 중등증 내지 중증의 심한 미간주름의 일시적 개선
미간주름
희석방법
0.9% 무보존제 멸균 식염수로 100U/2.5 mL (4 U/0.1 mL)가 되도록 희석한다.
투여방법
30~33 게이지 주사바늘을 사용하여 아래 그림의 표시된 부위와 같이 각 눈썹주름근(corrugator muscle)의 2 부위와 눈살근(procerus muscle) 1 부위로 총 5개 부위에 0.1 mL씩 주사하여 총 20 unit을 주사한다(아래 그림 참고).
눈꺼풀 처짐의 합병증을 줄이기 위해 특히 큰 눈썹 억제근을 가진 환자에게는 위눈꺼풀올림근(levator palpebrae superioris) 근처의 주사는 피한다. 안쪽 눈썹주름근과 눈썹 중앙에 주사할 때는 눈 주변 상연으로부터 1 cm 떨어진 곳에 주사하여야 한다.
눈썹주름근 (Corrugator muscle)과 눈둘레근 (Orbicularis oculi muscle)이 이마 중간을 움직이며 미간안면주름을 만든다. 눈살근 (Procerus muscle)과 눈썹내림 근육(Depressor supercilii muscle)이 이마를 아래로 당긴다. 이러한 근육들에 의해 찡그림 또는 미간 주름이 생성된다. 근육의 위치, 크기, 사용은 개개인별로 다양하므로 유효한 용량은 주입된 표면 근육을 작동시키는 환자 능력에 대한 전체 관찰에 의해 결정된다.
미간주름 개선에 대한 안전성 및 유효성은 단회 투여 후 16주간 평가되었다. 잦은 빈도의 이 약의 투여에 대한 안전성 및 유효성은 임상적으로 평가되지 않았으며 권장되지 않는다.
희석방법
0.9% 무보존제 멸균 식염수로 100U/2.5 mL (4 U/0.1 mL)가 되도록 희석한다.
투여방법
30~33 게이지 주사바늘을 사용하여 아래 그림의 표시된 부위와 같이 각 눈썹주름근(corrugator muscle)의 2 부위와 눈살근(procerus muscle) 1 부위로 총 5개 부위에 0.1 mL씩 주사하여 총 20 unit을 주사한다(아래 그림 참고).
눈꺼풀 처짐의 합병증을 줄이기 위해 특히 큰 눈썹 억제근을 가진 환자에게는 위눈꺼풀올림근(levator palpebrae superioris) 근처의 주사는 피한다. 안쪽 눈썹주름근과 눈썹 중앙에 주사할 때는 눈 주변 상연으로부터 1 cm 떨어진 곳에 주사하여야 한다.
눈썹주름근 (Corrugator muscle)과 눈둘레근 (Orbicularis oculi muscle)이 이마 중간을 움직이며 미간안면주름을 만든다. 눈살근 (Procerus muscle)과 눈썹내림 근육(Depressor supercilii muscle)이 이마를 아래로 당긴다. 이러한 근육들에 의해 찡그림 또는 미간 주름이 생성된다. 근육의 위치, 크기, 사용은 개개인별로 다양하므로 유효한 용량은 주입된 표면 근육을 작동시키는 환자 능력에 대한 전체 관찰에 의해 결정된다.
미간주름 개선에 대한 안전성 및 유효성은 단회 투여 후 16주간 평가되었다. 잦은 빈도의 이 약의 투여에 대한 안전성 및 유효성은 임상적으로 평가되지 않았으며 권장되지 않는다.
1. 경고
이 약의 유효성분은 보툴리눔균에 의해 생산되는 보툴리눔 A 형 독소이므로 사용상의 주의를 숙지하고 용법 ▪용량을 엄수하여야 한다. 이 약을 투여하는 의사는 관련된 신경근과 해부학적 구조, 이전의 수술에 의한 해부학적 변화, 표준 근전도기법에 대해 충분히 이해하고 있어야 한다. 권장되는 투여량과 투여횟수를 초과해서는 안 된다. 이 약은 미간주름 이외 경직이나 기타 질환의 치료에 허가되지 않았다.
1.1 독소 효과의 원거리 확산
보툴리눔 독소가 주사 부위에서 다른 부위로 퍼져 보툴리눔 중독을 일으킬 수 있다. 급격한 근력 쇠약, 원기 상실, 목쉼, 언어장애, 말더듬증, 방광통제상실, 호흡곤란, 삼킴곤란, 겹보임, 흐린 시야와 눈꺼풀 처짐과 같은 증상이 발생할 수 있다. 호흡곤란이나 삼킴곤란 등의 증상은 생명을 위협할 수 있으며 실제로 독소가 퍼져 사망한 사례보고가 있다.
1.2 과민반응
보툴리눔 독소제제에서 심각하거나 즉각적인 과민반응들이 드물게 보고되었다. 이러한 반응들은 아나필락시스, 혈청병, 두드러기, 연조직의 부기, 호흡곤란이었다. 아나필락시스의 한 예는 용제로써 리도카인을 사용한 경우로 원인물질이 신뢰성 있게 규명되지는 않았다. 이 약 투여 후 이러한 반응이 일어날 경우 투여를 중지하고 적절한 조치를 취하여야 한다.
1.3 신경근질환이 있는 경우
말초운동신경질환(예, 근위축측삭경화증, 운동신경병) 또는 신경근접합질환(예, 중증 근무력증, 램버트 ‑이튼 증후군(Lambert ‑Eaton syndrome))의 환자에서 보툴리눔독소 제제의 통상적인 용량으로 심한 삼킴곤란과 호흡저하를 포함한 현저한 전신반응이 발생할 위험이 증가할 수 있다. 임상문헌에 의하면 알고 있거나 인지하지 못한 신경근질환자에게 보툴리눔독소를 투여 시 통상적인 임상용량의 전신 효과에 심한 과민반응을 보였다는 보고가 드물게 제기되었다. 이들 경우에서 몇몇은 삼킴곤란이 수개월 지속되어 위영양관을 필요로 하였다.
1.4 심혈관계 질환
보툴리눔 독소 제제의 투여로 부정맥과 심근경색을 포함한 심혈관계의 이상사례가 보고되었고 몇몇은 치명적이었다. 이들 중 몇몇은 기존에 심혈관계질환을 포함한 위험요인을 갖고 있었다.
1.5 상호대체 불가능
보툴리눔 독소제제마다 독소 함유량이 다를 수 있으므로 한 제품의 단위(unit)는 다른 제품의 단위로 변환될 수 없다.
2. 다음 환자에는 투여하지 말 것
2.1 이 약의 성분에 과민증을 가진 환자
2.2 전신성 신경근접합부 장애를 가진 환자(중증근무력증, Lambert ‑Eaton 증후군, 근위축성측색경화증 등)
2.3 임신 및 임신하고 있을 가능성이 있는 여성 및 수유부
2.4 주사예정부위에 감염이 있는 환자
3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것
3.1 근이완제(염화투보쿠라린, 단트롤렌나트륨 등)를 투여 중인 환자 ‑ 근이완작용이 증강될 우려가 있다.
3.2 염산스펙티노마이신, 아미노글리코시드계 항생제(황산겐타마이신, 황산네오마이신 등), 폴리펩티드계 항생제(황산폴리믹신B 등), 테트라사이클린계 항생제, 린코마이신(lincosamides)계 항생제, 근이완제(바클로펜 등), 항콜린제(브롬화부틸스코폴라민, 염산트리헥시페니딜 등), 벤조디아제핀계 및 이와 유사한 약제(디아제팜, 에티졸람 등), 벤자미드계 약제(염산티아프리드, 설피리드 등) 등의 근이완작용을 가진 약물을 투여 중인 환자 ‑ 근이완작용이 증강될 우려가 있다.
4. 이상사례
4.1 일반사항
일반적으로 주사 후 일주일 이내에 약물이상반응이 나타나며 통상 일과성이지만 수개월간 지속될 수 있다. 주사와 관련하여 국소 통증, 압통, 타박상, 주사부위 당김, 주사부위 부기, 주사부위 열감, 주사 부위 및 인접한 근육의 긴장 항진이 발생할 수 있다. 주사부위의 국소적 쇠약은 보툴리눔 독소의 예측된 약리작용을 반영한 것이다. 그러나 인접한 근육의 쇠약은 독소가 퍼짐에 기인할 수 있다.
4.2 이상사례 개요
이 약은 19세 이상 65세 이하의 중등증 및 중증의 미간주름을 가진 274명을 대상으로 다기관에서 이중눈가림, 무작위배정, 활성대조, 평행연구로 안전성이 평가되었다(시험군: 137명, 대조군: 137명).
임상시험용 의약품 투여 이후에 발생한 이상사례 비율은 시험군에서 10.22%(14/137명, 16건), 대조군에서 8.03%(11/137명, 13건)이었다.
아래 표는 보고된 이상사례를 신체기관별로 기재하였다, 빈도는 다음과 같이 정의된다. :매우 흔하게( ≧10%), 흔하게( ≧1%, <10%), 흔하지 않게( ≧0.1%, <1%), 드물게( ≧0.01%, <0.1%), 매우 드물게(<0.01%)
<표 1> 미간주름 치료 3상 임상시험에서 시험군(137명)에서 보고된 이상사례
인과관계를 배제할 수 없는 약물이상반응 발현율은 시험군에서 2.19% (3/137명, 3건), 대조군에서 1.46%(2/137명, 2건) 발현되었으며 중대한 이상사례(SAE)는 없었다. 또한, 이 약 투여 후 30분 이내 발생된 급성 이상반응은 없었다. 아래 표는 보고된 약물이상반응을 신체기관별로 기재하였다,
<표 2> 미간주름 치료 3상 임상시험에서 시험군(137명)에서 보고된 약물이상반응
5. 일반적 주의
5.1 모든 단백질 치료제와 마찬가지로, 보툴리눔 독소 치료 시 면역반응이 유도될 수 있다.
면역반응을 통해 형성된 중화항체는 보툴리눔 독소의 생물학적 활성을 불활성화시켜 이후 치료의 효과를 저해할 수 있다. 따라서 환자에게 정확하고 적절한 용법과 용량의 적용이 필수적이며, 치료 후 면밀한 모니터링이 수반될 필요가 있다.
5.2 보툴리눔 독소를 투여받은 환자에서 과도한 약화, 삼킴곤란, 흡인성 폐렴을 포함한 중대한 약물이상반응이 허가 외 사용에서 보고되었고 일부 치명적인 결과를 초래하였다. 이러한 약물이상반응은 독소 효과의 원거리 확산과 반드시 관련이 있지는 않았지만, 주사부위 및/또는 인접 구조에서의 보툴리눔 독소 투여에 기인하였을 수 있다.
5.3 이 약은 사람혈액에서 유래한 사람알부민을 함유하고 있다. 사람 혈액 또는 혈장에서 제조된 의약품을 투여할 때 전염성 물질의 전이로 인한 감염질환은 완전히 배제할 수 없다. 이 사항은 역시 지금까지 알려지지 않은 병원물질에 해당될 수 있다. 이러한 감염물질의 전염의 위험을 감소시키기 위해 제조공정 중에서 적절한 측정법을 사용하여 공여자나 공여부위의 선별이 시행됨과 더불어 감염물질의 제거 및/또는 불활성화 시키는 과정이 포함되어 있다.
5.4 치료하는 질병 자체에 기인하여 기계조작이나 운전 능력에 대한 이 약의 효과는 예견할 수 없다.
5.5 미간주름
신경근육 작용에 영향을 줄 수 있는 전신성 신경근접합부 질환(중증근무력증 (Myasthenia gravis), 이튼 ‑램버트 증후군 (Eaton ‑Lambert syndrome), 근위축 측삭 경화증 (Amyotrophic lateral sclerosis)) 및 주사부위에 감염, 피부 질환 또는 흉터 등 피부 이상이 있는 경우, 안면신경마비 또는 안검하수 기왕력이 있는 경우, 손으로 주름을 폈을 때 주름이 펴지지 않는 경우와 같이 물리적으로도 미간주름이 충분히 개선되기 어려운 경우, 미간 또는 이마 주위 주름에 영향을 줄 수 있는 부위에 조직 증강술, 안면주름제거, 진피재생치료 등 미간주름을 포함한 안면성형시술을 받은 자 등은 제3상 임상시험에서 제외되었으므로 주의를 주어야 한다.
6. 상호작용
6.1 아미노글리코시드(Aminoglycoside)계 항생제 또는 근육 ◦신경 전달을 방해하는 약물(투보쿠라린계 근이완제)과 병용 시 보툴리눔 독소제제의 약효가 증가한다. 아미노글리코시드(Aminoglycoside)계 항생제 또는 스펙티노마이신(spectinomycin)과의 계속적인 병용은 금기이다. 이 약 투여 환자에 폴리믹신(polymyxin), 테트라사이클린(tetracycline), 린코마이신(lincomycin)의 사용은 신중히 한다.
6.2 다른 보툴리눔 신경독소혈청형을 동시 또는 수개월 내에 투여한 경우의 효과는 알려지지 않았다. 이전에 투여한 보툴리눔 독소의 효과가 사라지기 전에 다른 보툴리눔 독소를 투여할 경우 신경근 쇠약이 과도하게 악화될 수 있다.
6.3 다른 보툴리눔 독소제제 투여 후 항콜린제의 사용은 잠재적으로 전신적 항콜린 작용을 증가시킬 수도 있다.
7. 임부, 수유부에 대한 투여
임부, 수유부에서 이 약을 사용할 때의 안전성은 확립되지 않았다. 이 약에 대한 임신한 토끼를 대상으로 수행한 배 ▪태자 발생독성시험에서 0.3, 1 및 3 units/kg 용량으로 임신 7일 및 14일째 총 2회 투여한 결과, 3 units/kg 투여 시 모체에서 유산/조산, 복와위 및 불규칙 호흡이 관찰되었고, 태자에서는 태자체중 감소가 관찰되었다.
이 약물 투여 후 임신 시, 환자에게 토끼에서 관찰된 독성을 알려야 한다.
보툴리눔 독소가 유즙 중에 분비되는지는 알려지지 않았다. 많은 약물이 유즙 중에 분비되므로 수유부에 투여된 경우 세심히 관찰해야 한다.
8. 소아에 대한 투여
이 약은 19세 미만의 소아 및 청소년에 대한 안전성 및 유효성은 연구되지 않았다.
9. 고령자에 대한 투여
이 약은 65세를 초과하는 고령자에 대한 안전성 및 유효성이 확인되지 않았다.
10. 과량투여시의 처치
이 약의 임상시험에서 과량투여에 대한 정보는 없다. 이 약의 과량투여 시 다양한 증상과 함께 신경 근육 약화가 나타날 수 있다.
과량투여시의 증후와 증상은 주사직후에 분명하게 나타나지 않는다. 사고로 투여되거나 경구투여한 경우, 전신적인 쇠약 또는 근육마비의 징후 또는 증상을 수 주 동안 의학적으로 관찰해야 한다. 과량투여나 잘못 투여한 것을 바로 인지한 경우 항독소를 사용할 수 있다.
항독소는 항독소 투여시점에 이미 발현된 근육위약효과를 반전시키지는 않는다. 구강인두와 식도의 근육이 영향을 받았을 경우, 흡인이 일어날 수 있고, 이는 흡인성 폐렴으로 발전할 수 있다. 호흡기 근육들이 마비되거나 약화된 경우, 회복시까지 삽관과 보조호흡이 필요할 수 있다. 기타 일반 보조요법에 더하여, 기관절개술 그리고/또는 장기간의 기계호흡 등이 필요할 수 있다.
이런 환자들은 부가적인 의학적 평가와 입원을 포함한 즉각적인 적절한 조치를 고려하여야 한다.
11. 적용상의 주의
이 약을 용해시키기 위해 무보존제 멸균 생리식염수를 사용한다. 0.9% 염화나트륨주사가 권고되는 희석액이다. 적당한 크기의 주사기에 적당량의 희석액을 넣는다. 거품이 일거나 유사한 세찬 동요가 일어나면 변성되므로 바이알에 희석액을 서서히 넣는다. 진공 상태에서 희석액이 바이알 속으로 넣어지지 않으면, 해당 바이알은 폐기시킨다. 라벨에 용해시킨 날짜와 시간을 기록하고, 용해 후 24 시간 내에 투여되어야 한다. 이 기간동안 용해된 이 약은 냉장상태(2~8℃)에서 보관한다. 용해시킨 이 약은 무색투명하고 특기할만한 물질은 보이지 않아야 한다. 비경구적용제제는 투여 전 특기할만한 물질과 변색 여부를 그 용액과 포장상태가 허락하는 한 언제나 시각적으로 세밀히 검사되어야 한다. 이 제제와 희석액에 보존제가 함유되어 있지 않으므로 1 바이알을 1명의 환자에게만 사용하도록 한다.
12. 보관 및 취급상의 주의사항
개봉되지 않은 이 약은 냉장보관(2∼8℃)해야 한다. 용해시킨 이 약은 24시간동안 냉장보관(2∼8℃)할 수 있다.
유효기간이 지난 바이알을 포함한 모든 바이알 또는 제품과 직접 접촉한 용품은 의료폐기물로 폐기되어야 한다. 독소의 불활성화가 필요한 경우(예. 유출) 의료폐기물로 폐기 전 희석된 hypochlorite (0.5 또는 1%)를 사용하는 것이 추천된다.
13. 환자를 위한 정보
이 약의 효과와 위험에 관한 어떤 우려이든 의사와 상담한다. 이상사례의 징후나 증상에 주의를 기울인다. 치료 후 삼키기나 말하기에 곤란을 겪거나 호흡곤란, 근력약화를 경험하면 즉각적으로 의료적 도움을 구한다. 이상사례는 치료 후 몇 시간 내에 또는 수 주 후에 나타날 수 있다.
이 약은 근신경 말단부에 있는 수용체에 결합하여 신경말단부에 들어가 아세틸콜린의 분비를 억제함으로써 근신경의 전도를 차단한다. 치료용량 내에서 근육 내에 주입되었을 때, 이 약은 화학적 신경제거 작용에 의해 국소적인 근육마비를 일으킨다. 근육이 화학적으로 탈신경되었을 때 근육은 쇠약해지고 접합부 외에 아세틸콜린 수용체를 발달시킬 수 있다. 신경이 새로 생기고 신경 자극이 근육에 다시 흐를 수 있어 ‘탈력감’이 가역적이라는 것을 증명하여 주고 있다.
보툴리눔 독소 A형에 대한 항체가 존재하면 보툴리눔 독소제제 치료법의 효과를 감소시킬 수 있다.
14. 전문가를 위한 정보
14.1 약리작용
이 약은 근신경 말단부에 있는 수용체에 결합하여 신경말단부에 들어가 아세틸콜린의 분비를 억제함으로써 근신경의 전도를 차단한다.
14.2 임상시험 정보
이 약의 유효성 및 안전성은 중등증 또는 중증의 미간주름 개선이 필요한 19세 이상 65세 이하의 성인 274명을 대상으로 다기관, 이중 눈가림, 무작위배정(중증도에 따른 층화), 평행설계, 활성대조, 임상시험을 통해 평가하였다.
시험대상자는 임상시험용 의약품을 미간에 단회 투여하였고, 기저치 대비 4주 시점의 시험자 현장 평가에 따른 인상 쓸 때의 미간 주름 개선율(%)을 일차 유효성 평가 변수로 하여 대조약 대비 시험약의 비열등성을 입증하고자 하였으며, 투여 후 16주까지의 관찰기간 동안 유효성 및 안전성을 평가하였다. 그 결과, 4주 시점 미간주름 개선율은 시험군 62.22%(84/135명), 대조군 62.96%(85/135명)이었고, 군간 개선율의 차이는 ‑0.88%로 97.5% 단측 신뢰구간 하한값( ‑12.24%)이 ‑15%를 초과하여 대조군 대비 시험군의 비열등함을 입증하였다. 이 약의 반복투여에 대한 안전성 ▪유효성은 평가되지 않았다.
14.3 비임상 정보
암수 랫드의 반복 근육투여 시에 대한 독성을 평가하고자 4주 동안 0, 4, 8, 16 및 32 units/kg 총 5개의 용량을 2주 간격으로 총 3회 반복 투여하였고, 독성학적 변화를 기준으로 최대무독성용량(No Observed Adverse Effect Level, NOAEL)은 암수 모두 8 units/kg 으로 평가되었다. 28주 동안 0, 4, 8, 및 16 units/kg 총 4개의 용량을 4주 간격으로 총 7회 반복 투여하였고, 독성학적 변화를 기준으로 최대무독성용량(No Observed Adverse Effect Level, NOAEL)은 수컷 랫드는 4 units/kg, 암컷 랫드는 4 units/kg 미만으로 평가되었다.
암수 게잡이원숭이의 반복 근육투여 시에 대한 독성을 평가하고자 약 13주 동안 0, 3, 6 및 12 units/kg 총 4개의 용량을 4주 간격으로 총 4회 반복 투여하였으며, 독성학적 변화를 기준으로 최대무독성용량(NOAEL)은 수컷은 12 units/kg, 암컷은 6 units/kg 으로 평가되었다.
14.4 발암성, 돌연변이 유발성, 기형 발생성에 대한 평가는 수행되지 않았다.
이 약의 유효성분은 보툴리눔균에 의해 생산되는 보툴리눔 A 형 독소이므로 사용상의 주의를 숙지하고 용법 ▪용량을 엄수하여야 한다. 이 약을 투여하는 의사는 관련된 신경근과 해부학적 구조, 이전의 수술에 의한 해부학적 변화, 표준 근전도기법에 대해 충분히 이해하고 있어야 한다. 권장되는 투여량과 투여횟수를 초과해서는 안 된다. 이 약은 미간주름 이외 경직이나 기타 질환의 치료에 허가되지 않았다.
1.1 독소 효과의 원거리 확산
보툴리눔 독소가 주사 부위에서 다른 부위로 퍼져 보툴리눔 중독을 일으킬 수 있다. 급격한 근력 쇠약, 원기 상실, 목쉼, 언어장애, 말더듬증, 방광통제상실, 호흡곤란, 삼킴곤란, 겹보임, 흐린 시야와 눈꺼풀 처짐과 같은 증상이 발생할 수 있다. 호흡곤란이나 삼킴곤란 등의 증상은 생명을 위협할 수 있으며 실제로 독소가 퍼져 사망한 사례보고가 있다.
1.2 과민반응
보툴리눔 독소제제에서 심각하거나 즉각적인 과민반응들이 드물게 보고되었다. 이러한 반응들은 아나필락시스, 혈청병, 두드러기, 연조직의 부기, 호흡곤란이었다. 아나필락시스의 한 예는 용제로써 리도카인을 사용한 경우로 원인물질이 신뢰성 있게 규명되지는 않았다. 이 약 투여 후 이러한 반응이 일어날 경우 투여를 중지하고 적절한 조치를 취하여야 한다.
1.3 신경근질환이 있는 경우
말초운동신경질환(예, 근위축측삭경화증, 운동신경병) 또는 신경근접합질환(예, 중증 근무력증, 램버트 ‑이튼 증후군(Lambert ‑Eaton syndrome))의 환자에서 보툴리눔독소 제제의 통상적인 용량으로 심한 삼킴곤란과 호흡저하를 포함한 현저한 전신반응이 발생할 위험이 증가할 수 있다. 임상문헌에 의하면 알고 있거나 인지하지 못한 신경근질환자에게 보툴리눔독소를 투여 시 통상적인 임상용량의 전신 효과에 심한 과민반응을 보였다는 보고가 드물게 제기되었다. 이들 경우에서 몇몇은 삼킴곤란이 수개월 지속되어 위영양관을 필요로 하였다.
1.4 심혈관계 질환
보툴리눔 독소 제제의 투여로 부정맥과 심근경색을 포함한 심혈관계의 이상사례가 보고되었고 몇몇은 치명적이었다. 이들 중 몇몇은 기존에 심혈관계질환을 포함한 위험요인을 갖고 있었다.
1.5 상호대체 불가능
보툴리눔 독소제제마다 독소 함유량이 다를 수 있으므로 한 제품의 단위(unit)는 다른 제품의 단위로 변환될 수 없다.
2. 다음 환자에는 투여하지 말 것
2.1 이 약의 성분에 과민증을 가진 환자
2.2 전신성 신경근접합부 장애를 가진 환자(중증근무력증, Lambert ‑Eaton 증후군, 근위축성측색경화증 등)
2.3 임신 및 임신하고 있을 가능성이 있는 여성 및 수유부
2.4 주사예정부위에 감염이 있는 환자
3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것
3.1 근이완제(염화투보쿠라린, 단트롤렌나트륨 등)를 투여 중인 환자 ‑ 근이완작용이 증강될 우려가 있다.
3.2 염산스펙티노마이신, 아미노글리코시드계 항생제(황산겐타마이신, 황산네오마이신 등), 폴리펩티드계 항생제(황산폴리믹신B 등), 테트라사이클린계 항생제, 린코마이신(lincosamides)계 항생제, 근이완제(바클로펜 등), 항콜린제(브롬화부틸스코폴라민, 염산트리헥시페니딜 등), 벤조디아제핀계 및 이와 유사한 약제(디아제팜, 에티졸람 등), 벤자미드계 약제(염산티아프리드, 설피리드 등) 등의 근이완작용을 가진 약물을 투여 중인 환자 ‑ 근이완작용이 증강될 우려가 있다.
4. 이상사례
4.1 일반사항
일반적으로 주사 후 일주일 이내에 약물이상반응이 나타나며 통상 일과성이지만 수개월간 지속될 수 있다. 주사와 관련하여 국소 통증, 압통, 타박상, 주사부위 당김, 주사부위 부기, 주사부위 열감, 주사 부위 및 인접한 근육의 긴장 항진이 발생할 수 있다. 주사부위의 국소적 쇠약은 보툴리눔 독소의 예측된 약리작용을 반영한 것이다. 그러나 인접한 근육의 쇠약은 독소가 퍼짐에 기인할 수 있다.
4.2 이상사례 개요
이 약은 19세 이상 65세 이하의 중등증 및 중증의 미간주름을 가진 274명을 대상으로 다기관에서 이중눈가림, 무작위배정, 활성대조, 평행연구로 안전성이 평가되었다(시험군: 137명, 대조군: 137명).
임상시험용 의약품 투여 이후에 발생한 이상사례 비율은 시험군에서 10.22%(14/137명, 16건), 대조군에서 8.03%(11/137명, 13건)이었다.
아래 표는 보고된 이상사례를 신체기관별로 기재하였다, 빈도는 다음과 같이 정의된다. :매우 흔하게( ≧10%), 흔하게( ≧1%, <10%), 흔하지 않게( ≧0.1%, <1%), 드물게( ≧0.01%, <0.1%), 매우 드물게(<0.01%)
<표 1> 미간주름 치료 3상 임상시험에서 시험군(137명)에서 보고된 이상사례
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빈도 |
기관계 대분류 |
이상사례(14/137 명, 16 건) | |
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흔하지 않게 (≥0.1%, <1%) |
감염 및 기생충 감염 |
위창자염(Gastroenteritis) |
0.73%(1/137 명, 1건) |
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대상포진(Herpes zoster) |
0.73%(1/137 명, 1건) | ||
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맥립종(Hordeolum) |
0.73%(1/137 명, 1건) | ||
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전신 장애 및 투여 부위병태 |
주사부위 가려움증(Injection site pruritus) |
0.73%(1/137 명, 1건) | |
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주사부위 반응(Injection site reaction) |
0.73%(1/137 명, 1건) | ||
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손상, 중독 및 시술 합병증 |
긁힌 상처(Scratch) |
0.73%(1/137 명, 1건) | |
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찰과상(Skin abrasion) |
0.73%(1/137 명, 1건) | ||
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신경계 장애 |
두통(Headache) |
0.73%(1/137 명, 1건) | |
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눈 장애 |
결막의 모세혈관확장 (Conjunctival telangiectasia) |
0.73%(1/137 명, 1건) | |
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위장관 장애 |
식도염(Oesophagitis) |
0.73%(1/137 명, 1건) | |
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근골격 및 결합 조직 장애 |
회전근개 증후군(Rotator cuff syndrome) |
0.73%(1/137 명, 1건) | |
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혈관 장애 |
정맥류(Varicose vein) |
0.73%(1/137 명, 1건) | |
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흔하게 (≥1%, <10%) |
감염 및 기생충 감염 |
코인두염(Nasopharyngitis) |
1.46%(2/137 명, 2건) |
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호흡기, 흉곽 및 종격 장애 |
발성장애(Dysphonia) |
1.46%(2/137 명, 2건) | |
<표 2> 미간주름 치료 3상 임상시험에서 시험군(137명)에서 보고된 약물이상반응
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빈도 |
기관계 대분류 |
약물이상반응(3/137 명, 3 건) | |
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흔하지 않게 (≥0.1%,<1%) |
전신 장애 및 투여 부위 병태 |
주사부위 가려움증 (Injection site pruritus) |
0.73%(1/137 명, 1건) |
|
주사부위 반응 (Injection site reaction) |
0.73%(1/137 명, 1건) | ||
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신경계 장애 |
두통(Headache) |
0.73%(1/137 명, 1건) | |
5.1 모든 단백질 치료제와 마찬가지로, 보툴리눔 독소 치료 시 면역반응이 유도될 수 있다.
면역반응을 통해 형성된 중화항체는 보툴리눔 독소의 생물학적 활성을 불활성화시켜 이후 치료의 효과를 저해할 수 있다. 따라서 환자에게 정확하고 적절한 용법과 용량의 적용이 필수적이며, 치료 후 면밀한 모니터링이 수반될 필요가 있다.
5.2 보툴리눔 독소를 투여받은 환자에서 과도한 약화, 삼킴곤란, 흡인성 폐렴을 포함한 중대한 약물이상반응이 허가 외 사용에서 보고되었고 일부 치명적인 결과를 초래하였다. 이러한 약물이상반응은 독소 효과의 원거리 확산과 반드시 관련이 있지는 않았지만, 주사부위 및/또는 인접 구조에서의 보툴리눔 독소 투여에 기인하였을 수 있다.
5.3 이 약은 사람혈액에서 유래한 사람알부민을 함유하고 있다. 사람 혈액 또는 혈장에서 제조된 의약품을 투여할 때 전염성 물질의 전이로 인한 감염질환은 완전히 배제할 수 없다. 이 사항은 역시 지금까지 알려지지 않은 병원물질에 해당될 수 있다. 이러한 감염물질의 전염의 위험을 감소시키기 위해 제조공정 중에서 적절한 측정법을 사용하여 공여자나 공여부위의 선별이 시행됨과 더불어 감염물질의 제거 및/또는 불활성화 시키는 과정이 포함되어 있다.
5.4 치료하는 질병 자체에 기인하여 기계조작이나 운전 능력에 대한 이 약의 효과는 예견할 수 없다.
5.5 미간주름
신경근육 작용에 영향을 줄 수 있는 전신성 신경근접합부 질환(중증근무력증 (Myasthenia gravis), 이튼 ‑램버트 증후군 (Eaton ‑Lambert syndrome), 근위축 측삭 경화증 (Amyotrophic lateral sclerosis)) 및 주사부위에 감염, 피부 질환 또는 흉터 등 피부 이상이 있는 경우, 안면신경마비 또는 안검하수 기왕력이 있는 경우, 손으로 주름을 폈을 때 주름이 펴지지 않는 경우와 같이 물리적으로도 미간주름이 충분히 개선되기 어려운 경우, 미간 또는 이마 주위 주름에 영향을 줄 수 있는 부위에 조직 증강술, 안면주름제거, 진피재생치료 등 미간주름을 포함한 안면성형시술을 받은 자 등은 제3상 임상시험에서 제외되었으므로 주의를 주어야 한다.
6. 상호작용
6.1 아미노글리코시드(Aminoglycoside)계 항생제 또는 근육 ◦신경 전달을 방해하는 약물(투보쿠라린계 근이완제)과 병용 시 보툴리눔 독소제제의 약효가 증가한다. 아미노글리코시드(Aminoglycoside)계 항생제 또는 스펙티노마이신(spectinomycin)과의 계속적인 병용은 금기이다. 이 약 투여 환자에 폴리믹신(polymyxin), 테트라사이클린(tetracycline), 린코마이신(lincomycin)의 사용은 신중히 한다.
6.2 다른 보툴리눔 신경독소혈청형을 동시 또는 수개월 내에 투여한 경우의 효과는 알려지지 않았다. 이전에 투여한 보툴리눔 독소의 효과가 사라지기 전에 다른 보툴리눔 독소를 투여할 경우 신경근 쇠약이 과도하게 악화될 수 있다.
6.3 다른 보툴리눔 독소제제 투여 후 항콜린제의 사용은 잠재적으로 전신적 항콜린 작용을 증가시킬 수도 있다.
7. 임부, 수유부에 대한 투여
임부, 수유부에서 이 약을 사용할 때의 안전성은 확립되지 않았다. 이 약에 대한 임신한 토끼를 대상으로 수행한 배 ▪태자 발생독성시험에서 0.3, 1 및 3 units/kg 용량으로 임신 7일 및 14일째 총 2회 투여한 결과, 3 units/kg 투여 시 모체에서 유산/조산, 복와위 및 불규칙 호흡이 관찰되었고, 태자에서는 태자체중 감소가 관찰되었다.
이 약물 투여 후 임신 시, 환자에게 토끼에서 관찰된 독성을 알려야 한다.
보툴리눔 독소가 유즙 중에 분비되는지는 알려지지 않았다. 많은 약물이 유즙 중에 분비되므로 수유부에 투여된 경우 세심히 관찰해야 한다.
8. 소아에 대한 투여
이 약은 19세 미만의 소아 및 청소년에 대한 안전성 및 유효성은 연구되지 않았다.
9. 고령자에 대한 투여
이 약은 65세를 초과하는 고령자에 대한 안전성 및 유효성이 확인되지 않았다.
10. 과량투여시의 처치
이 약의 임상시험에서 과량투여에 대한 정보는 없다. 이 약의 과량투여 시 다양한 증상과 함께 신경 근육 약화가 나타날 수 있다.
과량투여시의 증후와 증상은 주사직후에 분명하게 나타나지 않는다. 사고로 투여되거나 경구투여한 경우, 전신적인 쇠약 또는 근육마비의 징후 또는 증상을 수 주 동안 의학적으로 관찰해야 한다. 과량투여나 잘못 투여한 것을 바로 인지한 경우 항독소를 사용할 수 있다.
항독소는 항독소 투여시점에 이미 발현된 근육위약효과를 반전시키지는 않는다. 구강인두와 식도의 근육이 영향을 받았을 경우, 흡인이 일어날 수 있고, 이는 흡인성 폐렴으로 발전할 수 있다. 호흡기 근육들이 마비되거나 약화된 경우, 회복시까지 삽관과 보조호흡이 필요할 수 있다. 기타 일반 보조요법에 더하여, 기관절개술 그리고/또는 장기간의 기계호흡 등이 필요할 수 있다.
이런 환자들은 부가적인 의학적 평가와 입원을 포함한 즉각적인 적절한 조치를 고려하여야 한다.
11. 적용상의 주의
이 약을 용해시키기 위해 무보존제 멸균 생리식염수를 사용한다. 0.9% 염화나트륨주사가 권고되는 희석액이다. 적당한 크기의 주사기에 적당량의 희석액을 넣는다. 거품이 일거나 유사한 세찬 동요가 일어나면 변성되므로 바이알에 희석액을 서서히 넣는다. 진공 상태에서 희석액이 바이알 속으로 넣어지지 않으면, 해당 바이알은 폐기시킨다. 라벨에 용해시킨 날짜와 시간을 기록하고, 용해 후 24 시간 내에 투여되어야 한다. 이 기간동안 용해된 이 약은 냉장상태(2~8℃)에서 보관한다. 용해시킨 이 약은 무색투명하고 특기할만한 물질은 보이지 않아야 한다. 비경구적용제제는 투여 전 특기할만한 물질과 변색 여부를 그 용액과 포장상태가 허락하는 한 언제나 시각적으로 세밀히 검사되어야 한다. 이 제제와 희석액에 보존제가 함유되어 있지 않으므로 1 바이알을 1명의 환자에게만 사용하도록 한다.
12. 보관 및 취급상의 주의사항
개봉되지 않은 이 약은 냉장보관(2∼8℃)해야 한다. 용해시킨 이 약은 24시간동안 냉장보관(2∼8℃)할 수 있다.
유효기간이 지난 바이알을 포함한 모든 바이알 또는 제품과 직접 접촉한 용품은 의료폐기물로 폐기되어야 한다. 독소의 불활성화가 필요한 경우(예. 유출) 의료폐기물로 폐기 전 희석된 hypochlorite (0.5 또는 1%)를 사용하는 것이 추천된다.
13. 환자를 위한 정보
이 약의 효과와 위험에 관한 어떤 우려이든 의사와 상담한다. 이상사례의 징후나 증상에 주의를 기울인다. 치료 후 삼키기나 말하기에 곤란을 겪거나 호흡곤란, 근력약화를 경험하면 즉각적으로 의료적 도움을 구한다. 이상사례는 치료 후 몇 시간 내에 또는 수 주 후에 나타날 수 있다.
이 약은 근신경 말단부에 있는 수용체에 결합하여 신경말단부에 들어가 아세틸콜린의 분비를 억제함으로써 근신경의 전도를 차단한다. 치료용량 내에서 근육 내에 주입되었을 때, 이 약은 화학적 신경제거 작용에 의해 국소적인 근육마비를 일으킨다. 근육이 화학적으로 탈신경되었을 때 근육은 쇠약해지고 접합부 외에 아세틸콜린 수용체를 발달시킬 수 있다. 신경이 새로 생기고 신경 자극이 근육에 다시 흐를 수 있어 ‘탈력감’이 가역적이라는 것을 증명하여 주고 있다.
보툴리눔 독소 A형에 대한 항체가 존재하면 보툴리눔 독소제제 치료법의 효과를 감소시킬 수 있다.
14. 전문가를 위한 정보
14.1 약리작용
이 약은 근신경 말단부에 있는 수용체에 결합하여 신경말단부에 들어가 아세틸콜린의 분비를 억제함으로써 근신경의 전도를 차단한다.
14.2 임상시험 정보
이 약의 유효성 및 안전성은 중등증 또는 중증의 미간주름 개선이 필요한 19세 이상 65세 이하의 성인 274명을 대상으로 다기관, 이중 눈가림, 무작위배정(중증도에 따른 층화), 평행설계, 활성대조, 임상시험을 통해 평가하였다.
시험대상자는 임상시험용 의약품을 미간에 단회 투여하였고, 기저치 대비 4주 시점의 시험자 현장 평가에 따른 인상 쓸 때의 미간 주름 개선율(%)을 일차 유효성 평가 변수로 하여 대조약 대비 시험약의 비열등성을 입증하고자 하였으며, 투여 후 16주까지의 관찰기간 동안 유효성 및 안전성을 평가하였다. 그 결과, 4주 시점 미간주름 개선율은 시험군 62.22%(84/135명), 대조군 62.96%(85/135명)이었고, 군간 개선율의 차이는 ‑0.88%로 97.5% 단측 신뢰구간 하한값( ‑12.24%)이 ‑15%를 초과하여 대조군 대비 시험군의 비열등함을 입증하였다. 이 약의 반복투여에 대한 안전성 ▪유효성은 평가되지 않았다.
14.3 비임상 정보
암수 랫드의 반복 근육투여 시에 대한 독성을 평가하고자 4주 동안 0, 4, 8, 16 및 32 units/kg 총 5개의 용량을 2주 간격으로 총 3회 반복 투여하였고, 독성학적 변화를 기준으로 최대무독성용량(No Observed Adverse Effect Level, NOAEL)은 암수 모두 8 units/kg 으로 평가되었다. 28주 동안 0, 4, 8, 및 16 units/kg 총 4개의 용량을 4주 간격으로 총 7회 반복 투여하였고, 독성학적 변화를 기준으로 최대무독성용량(No Observed Adverse Effect Level, NOAEL)은 수컷 랫드는 4 units/kg, 암컷 랫드는 4 units/kg 미만으로 평가되었다.
암수 게잡이원숭이의 반복 근육투여 시에 대한 독성을 평가하고자 약 13주 동안 0, 3, 6 및 12 units/kg 총 4개의 용량을 4주 간격으로 총 4회 반복 투여하였으며, 독성학적 변화를 기준으로 최대무독성용량(NOAEL)은 수컷은 12 units/kg, 암컷은 6 units/kg 으로 평가되었다.
14.4 발암성, 돌연변이 유발성, 기형 발생성에 대한 평가는 수행되지 않았다.