1. 경고
1) 이 약은 인플루엔자 예방접종을 대신할 수 없다.
2) 이 약을 포함하여 뉴라민산분해효소 억제제(neuraminidase inhibitor)로 치료받은 인플루엔자 환자들 중 주로 소아▪청소년 환자에서 경련, 발작, 섬망, 환각, 이상행동과 같은 신경정신계 이상반응이 보고되었으며, 드물게 이러한 이상반응은 추락 등의 사고로 이어졌다. 중증의 이상행동은 취학연령의 소아ㆍ청소년에서, 그리고 발열 후 2일 이내에 더 많이 보고되었다. 이러한 이상반응에 대한 이 약의 영향은 확립되지 않았다. 정신신경계 이상반응은 인플루엔자 바이러스 치료제 종류 또는 사용 유무와 상관없이 인플루엔자 바이러스에 감염된 환자에서 보고되었다.
소아▪청소년에 대해서는 이상행동 발현에 대하여 면밀히 모니터링 해야 한다. 또한 이상행동으로 인한 추락 등의 사고를 방지하기 위해 이 약 치료 후 이상행동의 발생 위험이 있다는 것과 자택에서 요양하는 경우 적어도 2일간은 소아▪청소년이 혼자 있지 않도록 배려할 것을 환자 및 가족에서 설명해야 한다.
또한, 인플루엔자 뇌증 등에 있어서도 동일한 증세가 나타난다는 보고가 있으므로, 위와 동일하게 설명해야 한다.
2. 다음 환자에는 투여하지 말 것.
1) 이 약 또는 우유 단백질을 포함하는 이 약의 구성성분에 과민반응의 병력이 있는 환자
2) 이 약은 유당을 함유하고 있으므로, 갈락토오스 불내성(galactose intolerance), Lapp 유당분해효소 결핍증(Lapp lactase deficiency) 또는 포도당 -갈락토오스 흡수장애(glucose -galactose malabsorption) 등의 유전적인 문제가 있는 환자에게는 투여하면 안 된다.
3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것.
호흡기질환을 앓고 있는 환자(일반적 주의항 참조)
4. 이상반응
1) 임상시험
(1) 2 % 이상 발생되는 이상반응은 표 1에 있다. 임상시험에서(고령자, 만성 질환 환자 같은 위험율이 높은 환자들에 대한 시험을 포함함) 치료 중 및 치료 후에 이상반응이 보고된 환자의 퍼센트 및 그 이상반응의 유형은 위약투여군과 유사하였다. 가장 흔한 이상반응은 인플루엔자 유사 증상 및 증후와 구별할 수 없는 것들이었다. 성인에서 설사, 어지럼, 구역, 구토가 보고되었으나 이 약과의 인과관계는 분명하지 않다. 소아에서의 이상반응의 특징 및 빈도는 성인에서 보고된 것과 유사하다. 약물과 관련이 있을 것으로 생각되는 이상반응의 발현율은 이 약과 위약 투여군 모두 2 %였다.
(2) 예방 임상시험에서 예방요법을 실시하는 동안 1.5 % 이상 발생되는 이상반응은 표 2에 있으며 보고된 이상반응의 발현율과 유형은 자나미비르 투여군과 위약 투여군에서 유사했다. 가장 흔한 이상반응은 인플루엔자와 그 외 다른 바이러스성 호흡기 감염의 전형적인 증상 및 징후인 두통, 인후와 편도 불편과 통증, 기침, 코 관련 증상 및 징후이다. 소아군(5 ～ 11세 및 12 ～ 16세)에서 보고된 이상반응의 발현율과 유형은 자나미비르 투여군과 위약 투여군에서 뚜렷한 차이가 없었다.
(3) 과민반응 : 안면 및 구강인두 부종, 피부발진, 두드러기 등의 알레르기 반응이 드물게 보고되었다.
(4) 호흡기 : 기관지 경련, 호흡곤란이 드물게 보고되었다.
(5) 권태, 피로, 발열, 복부통증, 근육통, 관절통이 드물게 보고되었으나 발생율은 위약투여군과 유사하였다.
(6) 간효소 수치 및 크레아틴키나아제(CK)의 상승, 림프구 감소, 호증구 감소가 나타났으나 발생률은 위약투여군과 유사하였다.
표 1. 인플루엔자 감염증을 치료하기 위하여 성인에게 1일 2회 이 약을 흡입 투여한 환자에서 2 % 이상 발생한 이상반응
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치료기간 |
치료 후 |
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위약투여군
(973명) |
이 약 투여군
(1,703명) |
위약투여군
(973명) |
이 약 투여군
(1,703명) |
|
총 이상반응 |
39% |
35% |
26% |
24% |
|
귀, 코, 목
코 관련 증상 및 징후
인후 및 편도 불편과 통증
귀, 코, 인후 간염 |
4%
2%
2% |
3%
2%
2% |
3%
2%
2% |
3%
2%
2% |
|
소화기계
구역,구토
설사 |
4%
3% |
4%
2% |
1%
1% |
1%
1% |
|
호흡기계
기침
기관지염 |
3%
3% |
2%
1% |
3%
2% |
2%
1% |
|
신경계
두통 |
3% |
3% |
4% |
4% |
표 2. 성인과 청소년, 소아에서 예방임상시험동안 1.5 % 이상 발생한 이상반응*
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가정 |
지역사회 |
|
이 약
1,068 |
위약
투여군**
1,059 |
이 약
2,231 |
위약
투여군**
2,239 |
|
호흡기계(하기도)
바이러스성 호흡기 감염
기침
기관지경련유사반응 |
13%
7%
<1% |
19%
9%
1% |
3%
17%
2% |
4%
18%
3% |
|
신경계
두통 |
13% |
14% |
24% |
26% |
|
귀, 코, 인후
코 관련 증상 징후
인후와 편도 불편과 통증
코 염증
귀, 코, 인후 감염 |
12%
8%
1%
|
12%
9%
2%
|
12%
19%
2% |
13%
20%
2% |
|
근골격계
근육통
근골격통증
관절통 및 관절의 류마티즘 |
3%
|
3%
|
8%
6%
2% |
8%
6%
<1% |
|
내분비와 대사
섭취문제(식욕 감소 혹은 증가 및 식욕 감퇴) |
2% |
2% |
4% |
4% |
|
소화기계
구역과 구토
설사 |
1%
|
2%
|
2%
2% |
3%
2% |
|
비특정기관
불안감과 피로
체온조절이상(발열 그리고/또는 오한) |
5%
5% |
5%
4% |
8%
9% |
8%
10% |
* 예방임상시험에서 인플루엔자 유사 증상들은 이상반응으로 수집되었다. 피험자들은 겨울 호흡기 절기 동안 모집되었고 이 때 발생한 인플루엔자유사 증상들은 이상반응으로 수집되었다.
** 위약(Placebo)은 이 약에 사용된 흡입 유당 분말로 이루어져 있다. 그러므로 이 약과 위약의 일부 이상반응의 유사한 발생율은 유당 흡입과 관련이 있을 수 있다.
2) 시판 후 조사에서의 이상반응
임상시험에서 보고된 이상반응과 더불어, 이 약의 시판 후 조사에서 보고된 이상반응은 아래와 같다. 자발적으로 불특정한 인구에서 보고되었으므로, 빈도에 대한 평가는 할 수 없다. 이러한 이상반응들은 반응의 중대함, 보고의 빈도 또는 이 약과의 가능성이 있는 상관성을 복합적으로 고려하여 포함하였다.
(1) 알레르기 반응 : 입인두 부종과 아나필락시스 및 아나필락시스모양 반응을 포함하는 알레르기 또는 알레르기 유사 반응
(2) 정신계 : 의식수준변화, 혼동, 이상행동, 망상, 환각, 초조, 불안 악몽과 같은 증상을 포함하는 섬망
(3) 심장 : 부정맥, 실신
(4) 신경계 : 발작, 이 약 흡입 후 즉시 혈관 미주 신경성 반응(예, 발열 및 탈수)
(5) 호흡기계 : 기관지경련, 호흡곤란
(6) 피부 : 안면 부종, 중증피부반응(다형홍반, 피부점막안증후군(스티븐스 -존슨 증후군), 독성표피괴사용해(리엘증후군))을 포함하는 발진, 두드러기
3) 국내 시판 후 조사결과
국내에서 재심사를 위하여 6년 동안 2,511명의 환자를 대상으로 실시한 시판 후 조사결과 이상반응의 발현증례율은 인과관계 여부와 상관없이 0.96 %(24명/2,511명)로 보고되었고, 이 중 이 약과 인과관계가 있는 것으로 조사된 것은 0.80 %(20명/2,511명)이다. 인과관계 여부와 상관없이 두통이 0.24 %(6/2,511명)로 가장 많았고, 그 다음으로 구역 0.20 %(5/2,511명), 설사 0.20 %(5/2,511명), 어지럼 0.16 % (4/2,511명), 피로 0.12 %(3/2,511명), 발열 0.04 %(1/2,511명), 발진 0.04 %(1/2,511명) 순으로 나타났다. 이 중 중대한 이상반응 및 예상하지 못한 이상반응은 보고되지 않았다.
5. 일반적 주의
1) 이 약은 인플루엔자 A 및 B 바이러스 감염의 복수 치료제로, 인플루엔자가 유행하는 시기에 인플루엔자의 특징적인 증상을 보이는 환자 또는 예방의 목적으로 사용되어야 한다.
2) 운전이나 기계조작 능력에 이 약이 미치는 영향은 보고된 바 없으며, 이 약의 약리작용 이러한 능력에 대한 유해한 영향을 예측할 수는 없다.
3) 알레르기 유사 반응들(입인두 부종, 심한 피부 발진 및 과민반응)이 시판 후 조사에서 보고되었다. 알레르기 반응이 일어나거나 또는 의심이 되면 이 약의 투여를 중단하고 적절한 치료가 시행되어야 한다.
4) 인플루엔자는 다양한 신경학적 그리고 행동적 증상과 관련이 있을 수 있다. 일부에서는 치명적인 결과를 일으키기도 하였다. 이러한 반응들은 뇌염 또는 뇌증이 있을 때 일어날 수 있으나 명확한 중증질환이 없이도 일어날 수 있다. 시판 후 조사에서(대부분 일본에서의 보고이며 소아 환자가 대부분), 이 약을 포함하여 neuraminidase inhibitor를 투여 받고 있는 인플루엔자 환자에서의 발작, 섬망, 환각, 비정상적 행동에 관한 보고가 있었다. 이런 사례는 주로 초기 질환에서 관찰되었으며 종종 갑작스러운 발현과 빠른 소실의 특징을 지닌다. 이런 사례들에 대한 이 약의 영향은 확립되지 않았다. 신경정신계 증상이 나타나면, 각 환자별로 지속적 치료에 대한 위험성과 유익성이 평가되어야 한다.
5) 연구 대상의 제한
의학적인 면에서의 위험요소를 많이 지니고 있는 환자들을 대상으로 한 안전성, 유효성은 입증되지 않았다. 의학적으로 아주 좋지 않은 상태에 있거나 입원치료를 요하는 환자들의 인플루엔자 치료에 관한 정보는 없다.
6) 심한 세균 감염이 인플루엔자 유사증상과 함께 올 수 있거나 또는 동시에 있을 수 있거나 인플루엔자 경과에 합병증으로 일어날 수 있다. 이 약은 이러한 합병증을 예방하지 않는다.
7) 이 약의 효과적이고 안전한 사용을 위해 흡입기의 올바른 사용이 요구된다. 소아환자에서 흡입기 사용 능력에 대한 세심한 평가가 이루어져야 한다.
8) 인플루엔자 치료로써 이 약의 사용이 인플루엔자 전염의 위험성 감소를 보이지 않았음을 환자에게 조언해야 한다.
9) 이 약의 분말을 분무흡입 또는 기계적 환기 투여 목적으로 용액으로 조제해서는 안 된다. 인플루엔자 감염 입원 환자에서 이 약의 분말을 분무 흡입 또는 기계적 환기 투여 목적으로 조제한 용액으로 투여한 보고가 있었다. 이 중 이 약에 포함된 유당이 기계의 원활한 작동을 방해하여 사망한 경우가 있었다. 이 약은 반드시 제공된 디스크할러를 사용하여 투여해야 한다.
10) 중증 천식환자에 대한 이 약의 안전성 및 유효성은 임상시험에서 확립되지 않았다. 경증 및 중등도 천식환자에 대한 임상약리시험에서, 이 약을 흡입한 후 1명의 환자의 1초간 노력성 호기량(FEVI : Forced Expiratory Volume in 1 second)이 가역적으로 감소하였으나 다른 10명의 평가 가능한 환자들의 폐기능이나 기관지 과민반응에는 유의적인 영향이 없었다.
11) 인플루엔자 치료를 위해 이 약을 사용한 환자(이 중 일부는 이전에 호흡기질환 병력이 없었음)에서 기관지경련이나 호흡기능 저하가 드물게 보고되었다. 인플루엔자 감염은 호흡기의 과민반응 증가와 관련이 있을 수 있고 몇몇 환자에서는 여러 임상 증상이 수반되기에 연관성을 평가하는 것이 어렵지만 호흡기능 저하는 이 약과 관련이 있을 가능성이 있는 것으로 생각된다.
12) 이 약을 투여할 때에 기관지경련이나 호흡기능 저하를 경험한 환자는 약물투여를 중단하고 의사의 진찰을 받아야 한다. 호흡기질환을 앓고 있는 환자들이 이 약을 사용할 경우에는 속효성 흡입용 기관지 확장제를 소지하도록 해야 한다. 만성 폐질환을 앓고 있는 환자에 대한 안전성과 유효성은 확립되지 않았다. 특히 이 약은 중증 또는 대상부전이 수반된 만성폐쇄성폐질환이나 천식을 앓고 있는 환자에게서는 유효성이 확인되지 않았으며 이들 환자에게서 심각한 이상반응이 보고되어 있다. 그러므로 천식이나 만성 폐쇄성폐질환을 앓고 있는 호흡기 질환 환자들의 치료에 이 약이 일반적으로 권장되지 않는다.
13) 호흡기질환을 앓고 있는 환자에게는 기관지경련의 위험이 있음을 조언해야하며, 만약 치료 도중에 쌕쌕거림, 가쁜 호흡, 기관지 경련의 기타 징후 또는 증상과 같은 호흡기 증상이 증가하면 이 약의 투여를 중단하고 의사와 상담하도록 한다. 천식이나 만성폐쇄성질환을 앓고 있는 환자들에게 이 약을 처방할 경우에는 환자들에게 위험성을 주지시키고 호흡기능을 주의 깊게 감시하며, 환자를 면밀히 관찰하고, 속효성 기관지 확장제를 포함하여 적절한 지지요법이 가능하도록 해야 한다. 환자들은 이 약을 사용하기 전에 흡입용 기관지 확장제를 사용하도록 함으로써, 흡입용 기관지 확장제와 함께 사용할 수 있도록 한다.
6. 상호작용
1) 이 약을 다른 약물과 병용투여했을 때의 임상적으로 유의한 약물상호작용 가능성을 항바이러스 활성 및 약동학적 소인에 미치는 효과를 보기 위한 in vitro screen으로 평가하였다. 이 약의 in vitro 항바이러스 활성(아스피린, 이부프로펜, 아세트아미노펜, 코데인, 옥시메타졸린, 페닐에프린, 디펜히드라민, 프로메타진 또는 오구멘틴과 병용투여시)및 신배설(시메티딘, 이부프로펜, 세푸록심, 수도에페드린, 아세트아미노펜과 병용시)에 인플루엔자 환자들에게 부여되는 약물이 영향을 줄 가능성은 거의 없다.
2) In vitro에서, 이 약은 CYP -450, P -glycoprotein (P -gp), 및 신장 수송체MATE1, MATE2 -K, OAT1, OAT3, OCT2의 기질이 아니며, 신장 수송체 OAT1~4, OCT1~3 또는 URAT1과 사람의 간 미세소체에 있는 CYP -450 (CYP1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4)을 억제하지 않는다. In vivo에서, 이 약은 미변화체로 뇨중으로 배설되며 단백결합력이 낮고 간에서 대사되거나 변화되지 않는다. 현재까지의 임상시험에서 임상적으로 유의한 약물상호작용은 보고된 바 없다.
7. 임부 및 수유부에 대한 투여
1) 임부
임부에서 이 약에 대한 적절하고 잘 통제된 연구는 없다. 따라서 임신기간 동안 이 약의 사용에 대한 안전성은 확립되어 있지 않다. 임부에서 기대되는 유익성이 태아에 대한 위험성을 상회하지 않으면 임신기간 동안 사용해서는 안 된다.
임부에서 이 약을 사용한 데이터는 약물 관련 위험성의 정보를 제공하기에는 충분하지 않다.
이 약이 사람의 태반으로 이행되는지에 대해서는 알려지지 않았으나 랫트 및 토끼에 대한 생식 실험에서는 태반을 통과하였다.
배태자 발달에 관한 연구에서, 랫트 또는 토끼에서 이 약을 반복적으로 1일 3회 정맥투여로 90 mg/kg/day까지 투여했을 때에도, 랫트에서는 1일 3회 피하투여로 80 mg/kg/day까지 투여했을 때에도 또한 기형의 근거는 나타나지 않았으며, 결과적으로 총 전신 노출(AUC)이 임상용량의 1,050배에 도달했을 때에도 최기형성이 나타나지 않았다. 또한 이 약은 랫트에 대한 수태능 및 차세대의 생식, 발생 독성실험에서도 양해한 영향을 나타내지 않았다. 다만 수태능 실험에서 이 약 9 ∼ 90 mg/kg/day를 투여할 때 차세대에 경미한 행동변화가 관찰되었으나 배, 태자 발생독성 실험에서는 나타나지 않았으며 임상적으로 관련된다고 생각되는 변화도 나타나지 않았다.
2) 수유부
이 약이 수유 중 모유로 이행되는지에 대해서는 알려지지 않았다. 랫트에서 이 약은 신생자의 출생 전▪후 발생에 미치는 실험에 대하여 어떠한 영향도 나타나지는 않았으나 유즙으로 분비되는 것이 보고되었다. 사용경험이 제한적이므로 수유부에게 이 약을 사용하는 것은 수유부의 치료상의 유익성이 신생아▪영아의 위험성을 상회하는 경우에만 그 투여를 고려해야 하며, 수유부에 투여하는 경우 수유를 중단한다.
8. 소아에 대한 투여
투여용량의 조절은 필요하지 않으나 성인의 감독 하에 사용하도록 한다.
9. 고령자에 대한 투여
65세 이상의 환자에 대한 사용경험은 제한적이나, 이 약의 약물동력학적 측면을 고려해 볼 때 용량조절은 필요하지 않다.
10. 과량투여시의 처치
시판 후 이 약의 과량투여에 관한 사례들이 보고되었다. 보고된 임상적 징후 및 증상은 이 약의 치료용량에서 또는 기저질환에서 관찰되는 것과 유사하였다. 자나미비르 임상시험용(유당 불포함) 용액으로서 64 mg/day(1일 최대 권장량의 약 3배)까지의 용량을 구강흡입으로 투여했을 때 이상반응은 나타나지 않았다. 1,200 mg/day까지의 용량을 5일간 정맥 내 투여했을 때도 이상반응은 나타나지 않았다. 과량투여가 일어났을 때, 이 약은 분자량 및 단백결합율이 낮고, 분포용적이 적기 때문에 혈액투석으로 제거될 수 있다.
11. 보관 및 취급상의 주의사항
1) 이 약은 30 <SUP>o</SUP>C를 초과하여 보관해서는 안된다
2) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관해야 한다.
3) 디스크할러를 사용하여 이 약을 투여하기 전에 로타디스크 포낭에 구멍을 뚫어서는 안된다.
12. 기타
1) 2년간의 랫트 및 마우스에 대한 발암성 실험에서, 임상적 노출보다 각각 최대 17배 및 19배로 전신 노출이 되도록 이 약을 분무흡입 시켰을 때 시험약과 관련되는 것으로 판단되는 신생물은 발견되지 않았다. 수컷 랫트에서 림프종의 발생률이 위약군에 비해 고용량군(약 30 mg/kg/day)에서 약간 높았으나 용량 관련성은 없었다. 비슷한 분무 농도에 마우스 및 암컷 랫트를 노출시킨 실험에서는 림프종의 발생률이 증가하지 않았다.
2) 이 약은 유전자 변이(ames test, 마우스 lymphoma cell)또는 염색체 이상(사람 peripheral, 마우스 micronucleus assay)을 보기 위한 표준 평가에서 유전특성을 나타내지 않았다.
3) 이 약은 랫트에서 수태능, 생식수행능, 또는 차세대의 발달에 의해 작용을 나타내지 않았다. 9 ～ 90 mg/kg/day의 용량을 부여한 수태능 실험에서 차세대 암컷의 경미한 행동변화가 관찰되었으나 같은 용량을 배/태자 발달기 내내 부여한 추가 실험에서는 이러한 변화는 관찰되지 않았으며, 임상적으로 관련되어 보이는 어떠한 변화도 나타나지 않았다.
