1. 만성골수성백혈병(Chronic Myeloid Leukemia; CML)

- 필라델피아 염색체 양성인 만성기, 가속기, 급성기 만성 골수성백혈병

성인 및 소아 환자에서의 이 약의 효과는 만성골수성백혈병 성인 환자에서의 경우 전반적인 혈액학적, 세포유전학적 반응, 무진행 생존률(progression-free survival)에 근거하였다. 2세 미만의 소아에 대한 투여 경험은 없다.

2. 위장관 기질종양(Gastrointestinal Stromal Tumors; GIST)

- 성인환자에서 Kit(CD 117) 양성 절제 불가능하거나/또는 전이성 악성 위장관 기질종양

- 성인환자에서 Kit(CD 117) 양성 위장관 기질종양 절제 수술 후 보조요법

위장관 기질종양 보조요법의 유효성은 무재발 생존률(recurrence-free survival)에 근거하였다.3. 이매티닙에 감수성이 있는 tyrosine kinase와 관련된 다음의 질환으로 기존 치료제 또는 치료요법에 실패하거나 명확한 이점이 있는 임상적 치료방법이 없는 다음의 질환 : 성인환자에서 혈소판유도 성장인자수용체(PDGFR) 유전자 재배열이 확인된 골수이형성증후군/골수증식질환, 성인환자에서 FIP1L1-PDGFRα 재배열이 확인된 과호산구성증후군/만성호산구성백혈병, 성인환자에서 절제 불가능한, 재발성 또는 전이성 융기성 피부섬유육종

성인에서 융기성피부섬유육종의 유효성은 종양 반응률에 기초하였으며, 골수이형성증후군/골수증식질환의 유효성은 혈액학적 그리고 세포유전학적 반응률, 과호산구성증후군/만성호산구성백혈병은 혈액학적 반응률에 기초하였다. 상기 질환의 환자에서 이 약의 경험은 매우 제한적이다.

1. 만성골수성백혈병(CML)

1) 성인

- 필라델피아 염색체 양성인 만성기 만성골수성백혈병 환자는 1일 1회 400mg 용량이 권장된다.

- 필라델피아 염색체 양성인 가속기 또는 급성기(blast crisis) 만성골수성백혈병 환자는 1일 1회 600mg 용량이 권장된다.

2) 소아

- 필라델피아 염색체 양성인 만성기와 가속기, 급성기의 만성골수성백혈병 환자는 체표면적당 1일 340mg/m² 용량이 권장된다(1일 총량이 600mg을 넘지 않는다). 1일 1회 또는 아침, 저녁으로 1일 2회 분할투여가 가능하다.

3) 다음 경우에 있어서 중증 이상반응 및 중증의 백혈병과 무관한 호중구감소증 또는 혈소판 감소증이 없는 경우 만성기 성인 환자에서 400mg에서 600mg으로의 증량 또는 가속기 및 급성기(blast crisis) 성인 환자에서 600mg에서 800mg (400mg씩 1일 2회 투여)으로의 증량이 고려될 수 있다.

(1) 질병의 진행(어느 때나)

(2) 최소한 치료 3개월 후에도 만족스러운 혈액학적 반응을 얻는데 실패한 경우

(3) 치료 6-12개월 후에 세포유전학적반응을 얻는데 실패한 경우

(4) 기존에 얻은 혈액학적 반응 또는 세포유전학적 반응을 소실한 경우

2. 위장관 기질종양 (GIST)

- Kit(CD 117) 양성 절제 불가능하거나/또는 전이성 악성 위장관 기질종양(GIST) 성인환자는 1일 400mg 용량이 권장된다.

- Kit(CD 117) 양성 위장관 기질종양 절제 수술 후 보조요법으로 이 약을 투여받는 성인환자는 1일 400mg 용량이 권장된다. 보조요법으로서 이 약의 최적 투여 기간은 확립되지 않았다. GIST 재발의 위험이 높은 환자들에게 이 약을 1년 및 3년 동안 투여하여 비교 연구한 임상시험에서 이 약의 투여기간을 3년으로 권장하였다.

3. 이매티닙에 감수성이 있는 tyrosine kinase와 관련된 다음의 질환으로 기존 치료제 또는 치료요법에 실패하거나 명확한 이점이 있는 임상적 치료방법이 없는 다음의 질환 :

- 골수이형성증후군/골수증식질환 : 1일 400mg 용량이 권장된다.

- 과호산구성증후군/만성호산구성백혈병 : 1일 100mg 용량이 권장된다. 1일 400mg 까지 증량할 수 있다.

- 재발성 또는 전이성 융기성 피부섬유육종 : 1일 800mg (1회 400mg씩 1일 2회 복용)

4. 기타

1) 처방된 용량은 위장장애의 위험을 최소화하기 위하여 식사와 다량의 물과 함께 복용한다. 400mg 또는 600mg 용량은 1일 1회로 복용하며 800mg 용량은 400mg을 1일 2회 복용한다.

2) 소아 환자에서 이 약을 1일 1회 또는 선택적으로 1일 용량을 아침, 저녁 2회로 나누어 복용할 수 있다.

3) 필름코팅정을 삼킬수 없는 환자를 위해, 물 또는 사과쥬스에 현탁시킬 수 있다. 필요한 수의 정제를 적절한 양의 음료에 넣어 젓는다.(100mg 정제는 약 50mL 액). 완전히 붕해된 정제의 현탁액은 즉시 복용해야 한다.

4) 치료는 질병이 진행된다는 증거 또는 수용할 수 없는 독성이 있을 때까지 계속한다.

5) 고용량에서는 이상반응 발생율이 증가할 가능성이 있으므로 용량 증가한 환자는 면밀히 모니터링한다.

6) 이 약은 주로 간으로 대사되며 경증, 중등도, 중증의 간기능이상 환자에 대한 최소의 추천 용량은 1일 400mg이다. 내약성을 보이지 않을 경우 용량을 감소할 수 있다.

* 간기능 이상 분류

	간기능 검사
경증	총빌리루빈: = 1.5 ULN AST: > ULN (총빌리루빈이 ULN보다 클경우 정상이거나 ULN보다 낮을 수 있다)
중등도	총빌리루빈: > 1.5-3.0 ULN AST: 관계 없음
중증	총빌리루빈: > 3-10 ULN AST: 관계 없음

- ULN : 정상상한치

- AST : 아스파라진 아미노전이효소

7) 이 약과 이 약의 대사체의 신배설은 미미하다. 신기능이상 환자 또는 혈액투석을 받는 환자에서 최소의 추천 용량은 개시용량으로서 1일 400mg이다. 그러나 신기능 이상 환자들에 투여 시 주의가 요구된다. 내약성을 보이지 않는다면, 용량을 감소할 수 있고 내약성을 보이면서 유효성이 부족할 경우 용량을 증가시킬 수 있다.

8) 고령환자에서 특별히 이 약에 대한 약동학 시험을 실시하지 않았으나 임상시험에 참여한 약 20%의 65세 이상 환자에서 연령과 관계된 유의한 약동학적 차이는 없었다. 고령 환자에 대한 특별한 추천용량은 없다.

5. 용량조절

1) 비혈액학적 이상반응 발생 시

이 약 사용으로 중증 비혈액학적 이상반응이 발생하면 증상이 해결될 때까지 치료를 중단한다. 그 후 이상반응 증상의 최초 중증도에 따라 적절하게 다시 시작한다.

빌리루빈치가 정상상한치 (IULN : Institutional Upper Limit of Normal)의 3배 초과 또는 간 트랜스아미나제가 정상상한치(IULN)의 5배 초과 상승한 경우에는 빌리루빈치가 정상상한치(IULN)의 1.5배 이하, 트랜스아미나제가 정상상한치(IULN)의 2.5배 미만이 될 때까지 투약을 중단해야 한다. 그 후 1일 투여량을 감량하여 계속 치료할 수 있다. 성인용량은 400mg에서 300mg으로, 또는 600mg에서 400mg 으로, 또는 800mg에서 600mg으로 감량하고, 소아용량은 340mg/m²에서 260mg/m² 으로, 또는260mg/m²에서 200mg/m²으로 감량한다.

2) 혈액학적 이상반응 발생 시

중증의 호중구감소증 및 혈소판감소증에 대한 용량 감소 또는 치료 중단은 아래표와 같이 권고한다.

표 1 호중구감소증 및 혈소판감소증에 대한 용량 적용

과호산구성증후군과 만성호산구성백혈병 (투여개시용량 100mg)	ANC < 1.0 × 109/L 및/혹은 혈소판 < 50 × 109/L	1. ANC ≥ 1.5 × 109/L 및 혈소판 수치 ≥ 75 × 109/L 이 될 때까지 이 약의 치료를 중단한다. 2. 이전 투여용량(중증이상반응발생전의 용량)으로 이 약의 치료를 재개한다.
만성기 만성골수성백혈병, 골수이형성증후군/골수이상증식, 위장관기질종양 (투여개시용량 400mg) 과호산구성증후군/만성호산구성백혈병 (투여용량 400mg)	ANC < 1.0 × 109/L 및/혹은 혈소판 < 50 × 109/L	1. ANC ≥ 1.5 × 109/L및 혈소판 수치 ≥ 75 × 109/L 이 될 때까지 이약의 치료를 중단한다. 2. 400mg의 원래 개시 용량으로 이 약의 치료를 재개한다. 3. ANC< 1.0 × 109/L, 및/또는 혈소판 수치가 < 50 × 109/L로 다시 떨어지면, 1단계를 반복하고 감소된 용량 300mg으로 치료를 재개한다.
가속기 또는 급성기 만성골수성백혈병 (투여개시용량 600mg)	ANC < 0.5 × 109/L 및/혹은 혈소판 < 10 × 109/L	1. 혈구 감소증이 백혈병과 관련이 있는지를 확인한다. (골수 천자 또는 생검) 2. 만약 혈구감소증이 백혈병과 관련이 없다면, 이 약의 용량을 400mg으로 감소시킨다. 3. 혈구 감소증이 2주 동안 지속된다면, 추가로 300mg까지 감소시킨다. 4. 혈구 감소증이 4주 동안 지속되고 백혈병과는 여전히 관련이 없다면, ANC ≥ 1 × 109/L및 혈소판 수치 ≥ 20 × 109/L 이상이 될 때까지 이 약을 중단하고 , 그 후 300mg 용량으로 치료를 재개한다.
융기성피부섬유육종 (투여개시용량 800mg)	ANC < 1.0 × 109/L 및/혹은 혈소판 < 50 × 109/L	1. ANC ≥ 1.5 × 109/L및 혈소판 수치 ≥ 75 × 109/L 이 될 때까지 이 약의 치료를 중단한다. 2. 600mg으로 이 약의 치료를 재개한다. 3. ANC< 1.0 × 109/L, 및/또는 혈소판 수치가 < 50 × 109/L로 다시 떨어지면 1번 과정을 되풀이 하고 감량된 용량인 400mg으로 치료를 재개한다.
소아 만성기 만성골수성백혈병 (투여개시용량 340mg/m2)	ANC < 1.0 × 109/L 및/혹은 혈소판 < 50 × 109/L	1. ANC ≥ 1.5 × 109/L및 혈소판 수치 ≥ 75 × 109/L 이 될 때까지 이 약의 치료를 중단한다. 2. 원래 이전 용량으로 (중증의 이상반응이 나타나기 전) 치료를 재개한다. 3. ANC < 1.0 × 109/L, 및/또는 혈소판 수치가 < 50 × 109/L로 다시 떨어지면 1번 과정을 되풀이 하고 감량된 용량인 260mg/m2로 치료를 재개한다.
소아 가속기, 급성기 만성골수성백혈병 (투여개시용량 340mg/m2)	1) ANC < 0.5 × 109/L 및/혹은 혈소판 < 10 × 109/L	1. 혈구 감소증이 백혈병과 관련이 있는지를 확인한다. (골수 천자 또는 생검) 2. 만약 혈구감소증이 백혈병과 관련이 없다면, 이 약의 용량을 260mg/m2로 감소시킨다. 3. 혈구 감소증이 2주 동안 지속된다면, 추가로 200mg/m2까지 감소시킨다. 4. 혈구 감소증이 4주 동안 지속되고 백혈병과는 여전히 관련이 없다면, ANC ≥ 1 × 109/L 및 혈소판 수치 ≥ 20 × 109/L 이상이 될 때까지 이 약을 중단하고 , 그 후 200mg/m2 용량으로 치료를 재개한다.
ANC = absolute neutrophil count (절대 호중구수) 1) 최소 1개월간의 치료 후 발생

1. 다음 환자에는 투여하지 말 것

이 약이나 다른 성분에 과민성이 있는 환자

2. 다음 환자에는 신중히 투여할 것

이 약은 다른 약과 같이 복용할 때 약물 상호작용의 가능성이 있다(5. 상호작용 항 참조). 이 약과 CYP3A4의 활성을 유도하는 약물(예; 덱사메타손, 페니토인, 카르바마제핀, 리팜피신, 페노바르비탈 또는 St. John's wort로 알려져 있는 hypericum perforatum) 과 병용하는 경우, 이 약에 대한 노출을 유의하게 감소시킬 수 있어 치료실패의 위험성을 증가시킬 가능성이 있다.

1) 간기능 저하 환자:

이 약은 주로 간에서 대사되고 신장을 통해 13%가 배설된다. 간장애(경증, 중등도, 중증) 환자에서는 면밀히 유용성과 위험성을 평가한 후에 사용한다. 이 경우 말초 혈구수 및 간 효소 치를 주의 깊게 모니터링한다. 위장관기질종양 환자에서 간기능 저하가 있을 때 간 전이가 있는지 확인하여야 한다.

2) 갑상선 절제:

갑상선절제술을 받고 레보타이록신을 투여 받는 환자에서 갑상선기능저하증이 보고되었으므로 갑상선자극호르몬 수치를 면밀하게 모니터링 해야 한다.

3) 체액저류:

이 약을 복용하는 새로 진단된 만성골수성백혈병 환자 중 약 2.5%에서 중증의 체액저류(흉막 삼출, 부종, 폐부종, 복수, 표재부종)가 발생한다고 보고되었다. 따라서 정기적으로 체중을 측정하는 것이 권고된다. 예상치 못한 빠른 체중증가는 주의 깊게 조사되어야 하며 필요 시 적절한 보조조치 및 치료요법이 행해져야 한다. 임상시험에서 노인환자 및 과거 심장질환 병력을 가진 환자들에서 이러한 이상반응의 빈도가 증가하였다. 따라서 심기능이상 환자에서는 주의가 요구된다.

4) 심장질환자 및 신부전 환자:

심장 질환, 심부전에 대한 위험 요소 또는 신부전의 병력이 있는 환자들에 대해 주의 깊은 모니터링을 해야 하며 심부전 또는 신부전에 해당하는 증상이나 징후가 있는 환자는 진단하여 치료하여야 한다.

과호산구성증후군(HES) 세포의 심근내 잠재적 침윤을 동반한 과호산구성증후군(HES) 환자에서 발생한 단독 건의 심인성 쇼크/좌심실 기능이상은 이 약 투여 개시에 따른 과호산구성증후군 세포의 탈과립과 연관이 있었으며 전신성 스테로이드 투여와 순환기적 보조요법 및 일시적 이 약의 중단을 통해 회복되었다. 이 약 투여 시 심장에 대한 이상반응은 드물게 보고되었으며 과호산구성증후군 /만성호산구성백혈병 환자군에 투여 시 이 약 투여에 대한 유익성과 위험성을 주의 깊게 평가하여야 한다. PDGFR 유전자 재배열과 관련된 골수이형성증후군 /골수증식질환 환자의 경우 높은 호산구 수치와 연관이 있을 수 있다. 따라서 과호산구성증후군/만성호산구성백혈병 환자와 높은 호산구 수치와 관계있는 골수이형성증후군/골수증식질환 환자의 경우 이 약의 투여이전에 심장 전문가에 의한 심장초음파 및 혈청 트로포닌 측정이 고려되어야 한다. 두 측정치 중 어느 하나라도 비정상일 경우 심장 전문가의 추적 조사와 예방적 조치로서 1-2주 간 투여 개시 시 전신 스테로이드 (1-2mg/kg)를 함께 투여하는 것을 고려해야 한다.

5) 위장관 내 출혈:

절제 불가능하거나/또는 전이성 악성 위장관기질종양 환자를 대상으로 한 3상 임상시험에서, 211명 (12.9%)의 환자에서 3/4등급 출혈 (모든 부위 포함) 출혈이 보고되었다. 위장관기질종양 2상 임상시험 (시험 B2222)에서는 환자 8명 (5.4%)에서 위장관 출혈이 보고되었으며, 4명 (2.7%)에서 종양 침착 부위에서의 출혈이 보고되었다. 종양 출혈은 복부 내 또는 간 내부에서 나타났으며, 이는 종양 병변의 해부학적 위치에 의존적이었다. 위장관 내 종양 부위가 이 환자군에서 보고되는 위장관 출혈에 기여할 수 있을 것으로 보인다. 만성골수성백혈병 및 급성림프구성 백혈병, 그리고 다른 질환 환자에서 위장관 출혈의 드문 원인인 위전정부 혈관확장증(gastric antral vascular ectasia, GAVE)이 시판 후 조사에서 보고되었다. 따라서 이 약의 치료를 시작할 때와 치료 중 위장관 증상 모니터를 실시한다. 필요시 이 약의 중단을 고려할 수 있다.

6) 종양용해증후군(TLS):

이 약 투여 환자에서 종양용해증후군(TLS)이 보고되었다. 종양용해증후군의 발생 가능성으로 인해, 이 약 투여 전 임상적으로 유의한 탈수를 교정하고 요산 수치가 높은 경우 치료가 권장된다.

7) B형간염 재활성화:

BCR-ABL 티로신 키나아제 억제제를 투여 받은 B형 간염 바이러스의 보균자에서 B형 간염 재활성화가 나타났다. 일부 사례는 급성 간 부전 또는 간 이식이나 치명적인 결과로 이어지는 전격성 간염을 야기하였다.

환자들은 이 약의 치료를 시작하기 전에 B형 간염 바이러스(HBV) 감염 검사를 받아야 한다. B형 간염 혈청 검사에서 양성인 환자(활성 상태인 환자 포함)는 치료를 시작하기 전에 B형 간염 치료 전문가와 상담해야 하고 이 약의 치료 중 실시된 HBV 감염 검사에서 양성인 환자 또한 전문가와 상담해야 한다. 이 약의 치료가 요구되는 HBV 보균자는 치료 기간 및 치료 종료 후 수개월 동안 HBV 감염 활성화의 징후 및 증상에 대해 면밀하게 모니터링 되어야 한다.

8) 실험실적 이상

(1) 혈액학: 이 약으로 치료 시 전혈구 수를 정기적으로 측정해야 한다. 만성 골수성 백혈병 환자에 대하여 이 약으로 치료 시 호중구 감소증 또는 혈소판 감소증과 관련이 있다. 그러나 이러한 혈구감소증은 치료 중인 질환의 단계와 관련이 있는 것으로 여겨지며, 만성기 만성골수성백혈병 환자보다 가속기나 급성기 만성골수성백혈병 환자들에서 더 자주 발생한다. 용법.용량 항에서 권장된 대로 이 약의 투여를 중단하거나 용량을 감소시킬 수 있다.

(2) 간기능: 이 약 투여 시작 전 및 치료기간에 환자는 정기적인 간기능 검사 (트랜스아미나제, 빌리루빈, 알칼라인 포스파타제)를 모니터링해야 한다. 용법용량 항에서 권고한 것처럼 실험실적 검사이상은 이 약의 투여를 중단하거나 용량을 감소시켜서 조절해야 한다.

(3) 신기능: 이 약 및 그 대사체의 많은 양(13%)이 신장을 통해 배설되지 않는다. 크레아티닌 청소율은 나이에 따라 감소된다고 알려져 있지만 나이가 이 약의 약동학에 유의하게 영향을 미치지는 않았다. 신기능손상환자에서의 혈장중 이매티닙 노출은 정상 신장기능을 가진 환자에서보다 더 높은 것처럼 보이며, 이는 신기능손상환자에서 이매티닙결합단백질인 alpha-acid glycoprotein (AGP)의 혈장농도 상승으로 인한 것으로 보인다. 따라서 신손상환자에는 최저 개시용량으로 투여되어야 하며 중증 신손상환자는 주의하여 치료되어야 하고 내약성을 보이지 않는다면 용량은 감소될 수 있다.

이 약으로 장기간 치료 시 임상적으로 유의하게 신기능 감소를 일으킬 수 있다. 따라서 이 약으로 치료하기 전 및 치료기간동안 신기능을 면밀히 모니터링해야 하며, 신기능 장애의 위험인자를 가진 환자들에게 특히 주의를 기울여야 한다. 신부전이 관찰되면 표준 치료 지침에 따라 적절한 관리 및 치료를 시작한다.

9) 소아의 성장지연

이 약 투여 후, 사춘기 이전의 소아 환자에서 성장 지연 발생이 보고되었다. 소아에서 이 약의 지속적인 투여 시 성장에 대한 장기적인 효과는 알려지지 않았으므로, 이 약을 투여 중인 소아의 성장을 면밀히 모니터링하도록 한다.

10) 운전 및 기계조작

이 약을 투여받은 환자에서 자동차 사고가 보고된 바 있다. 대부분이 이 약에 의한 것으로 의심되지는 않으나, 이 약의 투여시 어지러움, 시야흐림 또는 졸음 등과 같은 이상반응을 경험할 수 있다고 환자들에게 알려주어야 한다. 따라서 운전 또는 기계 조작 시 주의가 요구된다.

3. 이상반응

1) 이 약의 임상적 사용시 전반적인 안전성 양상은 12년 이상의 경험을 통하여 잘 특성화되었다. 개발하는 동안, 대다수의 환자들은 어느 시점에 이상반응을 경험하였다. 가장 빈번히 보고되는 이상약물반응(>10%)은 호중구감소증, 혈소판감소증, 빈혈, 두통, 소화불량, 부종, 체중증가, 구역, 구토, 근육경련, 근골격계 통증, 설사, 발진, 피로 및 복통이다. 사례들은 경증에서 중등도였고, 2~5%의 환자만이 약물 관련 이상반응으로 인해 치료를 중단하였다.

2) Ph+ 백혈병과 고형암간의 안전성 양상의 차이는 Ph+ 백혈병에서는 골수 억제, GIST 환자에서는 위장관 및 종양내 출혈의 발생률과 중증도가 더 높았던 것이며, 이는 질병과 관련된 요인에 의한 것으로 추측된다. 골수억제, 위장관 이상반응, 부종 및 발진은 이 두 환자군에서 흔하게 나타난다. 위장관 폐쇄, 천공 및 궤양과 같은 다른 위장관 증상은 더욱 적응증-특이적으로 나타난다. 이 약에 노출 후 관찰되었고, 약물과 관련성이 있을 수 있는 다른 주요 이상반응으로는 간독성, 급성 신부전, 저인산혈증, 중증 호흡기 이상반응, 종양용해증후군, 소아의 성장지연이 있다.

3) 이상반응의 중증도에 따라 용량 조정이 필요할 수 있다. 매우 드문 경우에서 약물유해반응으로 투여를 중단해야할 수도 있다.

4) 자주 발생한 이상반응을 아래 표에 기술하였으며 장기분류별, 빈도별로 구분하였다. 빈도는 다음과 같이 정의되었다.:매우 흔하게(≥1/10), 흔하게 (≥1/100, <1/10), 흔하지 않게 (≥1/1000, <1/100), 드물게(≥1/10000, <1/1000), 매우 드물게 (<1/10000)

표 1. CML과 GIST 임상시험에서 나타난 이상반응