효능 · 효과

마약성 진통제의 사용을 필요로 하는 중등증 및 중증의 통증

용법 · 용량

1. 이 약은 씹거나 부수지 말고 그대로 복용하여야 한다. 만일 씹거나 부수어 복용 하면 약물이 신속하게 용출되어 잠재적으로 독성을 일으킬 수 있는 양이 흡수될 수 있다. 통증치료에 있어서 환자를 정기적으로 평가하는 것이 중요하다. 치료법을 정기적으로 재검토하고 환자의 통증 및 부작용 보고, 전문가의 임상적 판단에 따라 조절한다. 이 약은 여러 날에 걸쳐 경구용 마약성 진통제가 필요한 환자에서 중등도 내지 중증 통증을 치료하기 위해 사용한다. 이 제제의 방출 제어형 특성으로 12시간마다 투여하여도 효과가 있다. 대부분의 환자에서는 투여 시간을 12시간 간격의 대칭으로 (오전, 오후 동일 시간) 설정하지만, 어떤 환자에게는 그 환자의 통증 패턴에 따라 비대칭 투여 간격으로 설정하는 것이 바람직하다. 통상 한 환자에게는 24시간 지속 요법 시 한 가지 마약성 진통제만으로 치료하는 것이 좋다.

2. 초기 투여량의 결정

 - 환자가 이전에 마약성 진통제 혹은 비마약성 진통제를 사용하였는지 여부에 따라 각 환자에 대한 투여를 시작하는 것이 중요하다. 환자의 신체적 상태 및 의약학적 상태; 환자가 복용하는 진통제의 종류, 효력 및 일일 용량; 옥시코돈 용량 계산을 위한 전환 비율의 신뢰성; 마약성 약물에 대한 환자의 약력 및 내성; 진통효과의 유익성이 부작용을 상회하는지 여부에 대하여 주의한다. 마약성 진통제에 내성을 나타내지 않았던 환자, 특히 근이완제, 진정제, 또는 중추신경계 작용 약물을 병용 투여하고 있는 환자에게는 초회 투여량을 낮게 사용하도록 주의한다.

 - 이전에 마약성진통제를 복용한 적이 없는 환자 ; 이러한 환자에 대한 일반적인 초기투여량은 타진서방정 10mg/5mg을 1정씩 12시간 간격으로 복용한다. 만일 비마약성 진통제 [아스피린, 아세트아미노펜, 또는 비스테로이드성 소염진통제]를 복용하고 있다면, 그대로 사용해도 좋다. 현재 복용하고 있는 비마약성 진통제의 복용을 중단한다면, 이 약의 용량을 늘려야 하는 시기가 더 빨리 올 수도 있다.

 - 타진서방정 5mg/2.5mg은 마약성진통제 치료를 시작하거나 개인용량을 조절할 때 사용한다.

 - 이 약에 함유된 아편수용체 길항제인 날록손은 위장관에서 국소적으로 아편수용체에 대한 옥시코돈의 작용을 차단함으로써 마약성진통제로 유도된 변비를 감소시킨다. 날록손의 유익성은 위장관에서 국소적으로 이루어 진다.

 - 마약성진통제를 투여 중인 환자에서는 기존의 마약성진통제 투약 경험에 따라 좀 더 높은 용량으로 투여를 시작할 수 있다. 임상시험에서는 이전에 옥시코돈을 투여했던 환자만이 이 약으로 전환되었다. 현재까지 WHO 진통제 분류기준 step II 또는 III 에 따르면 다른 진통제에서 이 약으로 전환하는 것에 대하여 참조할 임상적 경험은 없다.

 - 이 약의 최대 일일용량은 160mg/80mg(옥시코돈염산염 160mg+날록손염산염 80mg)으로 제한된다. 최대 일일용량은 타진서방정 일일용량에 안정적으로 유지되어 온 경험이 있으며, 또한 용량 증가가 필요한 환자에게 적용 할 수 있다. 이보다 높은 용량을 필요로 하는 환자의 경우, 서방형 옥시코돈의 최대 일일용량이 400mg인 점을 감안하여 서방형 옥시코돈을 동일한 시간 간격으로 보조 투여하는 것이 고려되어야 한다. 옥시코돈을 보조 투여하는 경우, 날록손의 배변 기능에 대한 유익성은 감소될 수 있다.

이 약을 완전히 중단하고 다른 마약성진통제로 전환할 경우 배변기능이 더 악화될 수 있다.

 - 1회 용량으로 40 mg 초과, 1일 용량으로 80 mg을 초과하는 옥시코돈의 복용은 마약성 진통제에 내성이 있는 환자에게만 사용하여야 하며, 이러한 경우에는 충분한 주의를 기울여야 한다. 마약성 진통제에 내성이 없는 환자에게 1회 용량으로 40 mg 초과, 1일 용량으로 80 mg을 초과하는 옥시코돈을 사용할 경우 사망과 같은 심각한 이상반응이 나타날 수 있음을 환자에게 알려주어야 한다.

 - 일정 투여 간격으로 이 약을 복용하는 환자 중 일부는 돌발성 통증을 위한 ‘구조약물(rescue medication)'로 속방형 진통제를 필요로 한다. 이 약은 서방형 제제이므로 돌발성 통증 치료에는 사용되지 않는다. 돌발성 통증의 치료를 위해 사용되는 ’구조약물‘의 단회투여량은 옥시코돈 일일용량의 약 1/6이 되어야 한다. 하루 2회 이상의 ’구조약물‘을 필요로 한다면, 이는 일반적으로 이 약의 용량을 상향 조정할 필요가 있음을 의미한다. 이러한 용량 조절은 5mg/2.5mg 또는 10mg/5mg을 이용하여(1일 2회) 안정된 용량에 도달할 때까지 매 1∼2 일 마다 조정한다. 용량조절의 목적은 환자에 맞게 1일 2회 용량을 설정함으로써 충분한 진통 효과를 유지하고 ‘구조 약물’의 사용을 가급적 적게 하기 위함이다.

 - 이 약은 정해진 용량을 고정된 투여 간격(12시간마다)으로 1일 2회 투여한다. 대부분의 환자에서는 고정 투여 간격으로 대칭적으로 (아침과 저녁에 동일 용량) 투여하는 것이 적절하지만, 통증 양상에 따라 어떤 환자에서는 비대칭적으로 투여하는 것이 유익할 수 있다. 일반적으로 진통 효과를 나타내는 최저 용량을 선정한다.

 - 비암성 통증 치료에는 일반적으로 일일 옥시코돈염산염/날록손염산염 40/20mg(이 약 20/10mg을 1일 2회 투여) 까지의 용량이면 충분하지만, 더 높은 용량이 필요할 수도 있다.

 - 투여 방법 :

이 약은 정해진 시간에 정해진 용량을 1일 2회 복용한다.

서방정은 음식에 상관없이 충분한 물과 함께 복용할 수 있다. 이 약은 씹거나 부수지 말고 그대로 복용해야 한다.

 - 투여 기간

이 약은 절대적으로 필요한 기간 이상으로 투여되어선 안 된다.

3. 치료의 목표 및 중단

이 약으로 치료를 시작하기 전에 치료 기간 및 치료 목적을 포함한 치료 전략과, 치료 종료 계획은 환자와 함께 결정해야 한다. 치료 중 지속적인 치료의 필요성을 평가하고 치료의 중단을 고려하며, 필요시 용량을 조절하기 위하여 의료진과 환자는 자주 상담해야 한다. 마약성진통제 치료가 필요하지 않은 환자의 경우, 금단 증상을 방지하기 위하여 용량을 점진적으로 감량하는 것이 권장된다. 적절한 통증 조절이 없는 경우, 통각과민, 내성 및 기저질환의 진행 가능성을 고려해야 한다.

4. 특수 환자에 대한 투여

 - 18세 미만의 소아 :

18세 미만의 소아에서의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았으므로, 18세 미만의 소아에서 이 약의 사용은 권장되지 않는다.

 - 고령자 :

성인에서처럼 고령자에게도 통증의 강도, 환자 민감도에 따라 용량을 조절해야한다.

 - 간기능 장애 환자 :

임상 시험결과 옥시코돈 및 날록손 모두 간장애 환자에서 혈장농도가 상승하는 것으로 나타났다. 옥시코돈보다 날록손의 농도가 더 큰 영향을 받았으며, 이에 대한 임상적 연관성은 아직 알려지지 않았다. 경증의 간장애 환자를 대상으로 이 약을 투여할 때는 주의해야한다. 중등도~중증의 간장애 환자에는 이 약을 투여해선 안 된다.

 - 신기능 장애 환자 :

임상 시험결과 옥시코돈 및 날록손 모두 신장애 환자에서 혈장농도가 상승하는 것으로 나타났다. 옥시코돈보다 날록손의 농도가 더 큰 영향을 받았으며, 이에 대한 임상적 연관성은 아직 알려지지 않았다. 신장애 환자를 대상으로 이 약을 투여할 때는 주의해야한다.

사용상의 주의사항

1. 경고

1) 서방정의 서서히 방출되는 특성을 손상시키지 않으려면 씹거나 부수지 말고 그대로 삼켜야 한다. 서방정을 씹거나 부수어 복용하면 주성분의 방출이 빨라져 옥시코돈의 치사량이 흡수될 수도 있다.

2) 이 약은 금단 증상의 치료제로 적절하지 않다.

3) 마약성진통제의 주된 위험은 호흡저하이다.

4) 약물중독에 의한 이 약의 남용은 반드시 막아야 한다.

5) 마약류와 벤조디아제핀계 약물 및 벤조디아제핀 유사 약물 등과 같은 진정제 또는 알코올을 포함하는 중추 신경계억제제의 병용투여는 깊은 진정, 호흡억제, 혼수 및 사망을 초래할 수 있다. 이러한 위험성 때문에, 마약류와 이러한 진정제의 병용투여는 적절한 대체 치료방법이 없는 환자의 경우에 한하여 처방하도록 한다. 이 약과 마약류의 병용투여가 결정되면 최저 유효용량으로 최단기간 처방하도록 하고 호흡억제 및 진정의 징후와 증상에 대해 환자를 면밀히 추적 관찰하도록 한다. 이런 증상을 인지하여야 함을 환자 또는 보호자에게 강하게 주지시켜야 한다. (6. 상호작용항 참고)

2. 다음 환자에는 투여하지 말 것.

1) 이 약의 주성분 또는 기타 성분에 과민증이 있는 환자

2) 저산소증 및/또는 과탄산혈증을 가진 중증의 호흡저하 환자

3) 중증의 만성폐쇄성폐질환(COPD) 환자

4) 폐성심 (cor pulmonale) 환자

5) 중증의 기관지천식 환자

6) 비마약성 진통제 투여에 의한 마비성 장폐색증 환자

7) 중등도~중증의 간장애 환자

8) 임부 및 수유부

9) 복막암종증과 관련된, 또는 소화기암 및 골반암의 진행단계에서 서브폐쇄증후군(sub  -occlusive syndrome)을 가진 암환자

10) 어떤 상황에서든 아편유사제를 투여해서는 안 되는 환자

11) 이 약은 유당을 함유하고 있으므로, 갈락토오스 불내성(galactose intolerance), Lapp 유당분해효소 결핍증(Lapp lactase deficiency) 또는 포도당  -갈락토오스 흡수장애(glucose  -galactose malabsorption) 등의 유전적인 문제가 있는 환자에게는 투여하면 안 된다.

12) MAO억제제를 투여 중이거나 투여중단 후 14일 이내의 환자

3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것.

1) 호흡저하 환자: 마약성 진통제의 과량투여에 대한 주된 위험은 호흡억제이다.

호흡저하는 내성이 없는 환자에게 다량의 초기 부하량을 투여하였을 때, 특히 노약자에게 나타나기 쉽고, 또 마약성 진통제를 다른 호흡저하 약물과 병용 투여하였을 때 문제가 된다.

만성폐쇄성폐질환이나, 폐질환 환자, 호흡기능이 현저히 저하된 환자, 저산소혈증, 과탄산혈증, 또는 호흡기능저하 증상이 있던 환자 등에 사용할 때는 주의한다. 이러한 환자에게서는 상용량이라 하여도 무호흡 정도까지 호흡능력을 저하시킬 수 있으므로, 다른 비마약성 진통제로 약물을 교체하는 것을 고려하거나 최저유효용량에서 철저한 감독 하에 사용하여야 한다.

2) 두부손상 환자 : 마약성 약물의 호흡저하 작용은 이산화탄소 저류와 이차적인 뇌척수액 압력의 증가를 포함하며, 두부손상, 두개강내 병소, 또는 다른 원인으로 인한 두개내압 상승으로 인해 현저히 악화될 수 있다. 이 약물은 동공반응과 의식반응을 나타내어 두부손상 환자의 두개강 내압이 더 상승하였음을 알려주는 신경학적 징후를 차폐할 수도 있다.

3) 저혈압 : 다른 마약성 진통제들과 마찬가지로 이 약물은 혈관운동상태를 악화시킬 수 있는 페노치아진 또는 다른 약물과 함께 투여한 후 또는 혈압유지를 위한 각 개인의 능력이 혈액량 고갈에 의해 악화되었을 경우에 중증의 저혈압을 유발할 수 있다. 이 약물은 외래 환자에서 기립성 저혈압을 일으킬 수 있다. 또 다른 마약성진통제와 마찬가지로 약물로 인한 혈관확장효과가 심박출 및 혈압을 더 낮출 수 있기 때문에, 순환기계 쇽이 있는 환자에게는 주의하여 사용한다.

4) 다음과 같은 경우에는 잠재적 위험성을 증가시킬 수 있으므로 주의하여 사용한다: 고령자, 병약자, 수면 무호흡증, 오피오이드 제제에 의한 마비성 장폐색, 알코올중독, 부신피질부전증(예, 애디슨병), 중추신경계 억제 또는 혼수, 중추신경계 억제제를 복용 중인 환자(6. 상호작용 참고), 진전섬망, 호흡저하와 관련된 후측만증, 점액수종, 갑상선기능저하증, 전립선비대 또는 요도관 협착, 중증의 폐 기능 장애 및 신장애, 중독성정신병, 경증의 간장애 또는 신장애, 마약성 장폐색, 담석증, 고혈압, 선재성 심혈관질환, 췌장염, 저혈압, (두개 내압 상승으로 인한) 뇌손상, 뇌전증 또는 경련의 소인이 있는 환자

5) 이 약물의 투여에 의해 급성 복통 환자의 진단 또는 임상적 경과를 은폐할 수 있으므로 주의한다.

6) 이 약물은 경련성 장애가 있는 환자에게 경련을 악화시킬 수 있다. 모든 마약성 진통제는 어떤 임상적 상황에서 발작을 유발하거나 악화시킬 수 있다.

7) 췌장 및 담도질환 환자: 옥시코돈은 오디괄약근에 미치는 영향의 결과로 담관내압 증가와 경련을 유발할 수 있다. 따라서, 급성 췌장염을 포함한 담도질환 환자에게 사용할 때는 주의하고, 투여 중에는 담도질환 환자에게 증상 악화가 있는지에 대한 모니터링을 한다. 옥시코돈과 같은 아편계 약물은 혈청 아밀라제 농도를 상승시킬 수 있다.

8) 내성 및 신체적 의존성, 금단: 내성은 진통작용과 같은 효과를 유지하기 위해 용량증가가 필요하다는 것을 의미한다(질병의 진전이나 외인의 변동이 없는 경우). 내성은 약물의 원하는 효능과 부작용 모두에 발생할 수 있으며, 각 효과에 대해 다른 속도로 발생할 수 있다. 신체적 의존성은 갑작스러운 약물중단 후나 길항약 투여 시 금단증상의 발현을 의미한다.

장기간 투여하는 경우 환자는 약물에 내성이 생겨 원하는 진통효과를 유지하기 위해 더 높은 용량을 필요로 할 수 있다. 이 약의 장기투여는 신체적 의존성을 유발할 수 있다. 갑작스러운 투여 중단 시 금단 증상이 나타날 수 있다. 이 약의 투여가 필요하지 않은 경우 금단증상이 발생하는 것을 피하기 위해 일일용량을 점진적으로 감량하는 것이 권장된다.

신체적 의존성은 갑자기 투약을 중단한 환자에 대한 금단 증상으로 나타나거나, 아편 길항 작용이 있는 약물의 투여로 인해 촉진될 수 있다.(과량 복용 항목 참조). 만일 신체적 의존성이 있는 환자에게 갑자기 투약을 중단한다면, 금단 증상이 나타날 수 있다.

마약의 금단증상은 다음 증상의 일부 혹은 전부로 특징지어진다: 불안, 유루증, 콧물, 하품, 발한, 오한, 근육통 및 동공확대. 다음과 같은 증상이 발생할 수도 있다: 자극과민성, 불안, 요통, 관절통, 쇠약, 복부경련, 불면, 구역, 식욕부진, 구토, 설사 또는 혈압, 호흡 또는 심박상승.

만일 금단 증상이 나타나면 서서히 감량하여 재설정한 용량으로 대증 요법과 함께 처치한다. 일반적으로, 마약성 진통제는 갑자기 중단하지 않는다.

9) 알코올 및 남용 약물과의 상호작용 : 이 약을 알코올, 다른 마약성 약물, 또는 중추신경계 억제효과를 나타내는 약물과 함께 사용할 경우 증강작용을 나타낼 수 있다.

10) 약물 및 알코올 중독자 : 이 약은 중독성 장애의 치료에 대해 승인된 용법이 없다. 약물 및 알코올 의존성이 있는 환자에 대한 적절한 용법은 마약성진통제를 필요로 하는 통증조절에 사용하는 것이다.

11) 헤로인, 모르핀 또는 메타돈과 같은 아편효능제에 의존적인 사람에 의해 남용되는 경우, 현저한 금단증상이 나타나거나 이미 존재하는 금단증상을 악화시킬 수 있는데 이는 아편수용체 길항제인 날록손의 특징 때문이다.

12) 이 약을 수술 전 또는 수술 후 12  -24시간 내에 투여하는 것은 권장하지 않는다.

13) 졸음 및/또는 급작스런 수면 시작 증상을 경험한 환자는 이 약 복용 시 운전 또는 기계 조작을 하지 말아야 한다. 더불어 투여 용량 감량 또는 치료 중단을 고려해보아야 한다. 증강 작용이 발생할 수 있기 때문에, 이 약을 복용하면서 다른 진정작용이 있는 의약품을 병용투여 할 때에는 주의를 기울여야 한다.

14) 옥시코돈과 같은 아편효능제는 시상하부  -뇌하수체  -부신축(HPA) 또는 시상하부  -뇌하수체  -성선축(HPG)에 영향을 줄 수 있다. 혈청 프로락틴의 증가, 혈장 코르티솔과 테스토스테론의 감소 등의 변화가 나타날 수 있으며, 이러한 호르몬의 변화로 임상증상이 나타날 수 있다.

15) 이 약과 같은 아편유사제 반복 투여 시 내성과 신체적 및/또는 정신적 의존성이 발생할 수 있다.

이 약의 반복적인 사용은 아편유사제 사용 장애(Opioid Use Disorder, OUD)를 일으킬 수 있다. 아편유사제를 높은 용량으로 오랜 기간 사용하는 경우 아편유사제 사용 장애 발병 위험을 증가시킬 수 있다. 이 약의 남용이나 의도적인 오용은 과량투여나 사망을 일으킬 수 있다. 아편유사제 사용 장애 발병 위험은 약물 사용 장애(알코올 사용 장애 포함)의 개인 또는 가족력이 있는 환자, 흡연 또는 기타 정신 건강 장애의 병력이 있는 환자(예: 주요 우울증, 불안, 인격 장애)에서 증가한다.

치료를 시작하기 전 및 치료 중, 치료 목적 및 치료 중단 계획은 환자와 함께 결정해야 한다. 치료 전 및 치료 중 아편유사제 사용 장애에 대한 위험과 징후에 대해 환자에게 알려야 한다. 이러한 징후들이 나타났을 경우 환자는 이를 의료진에게 알려야 한다.

환자의 약물 추구 행동(drug  -seeking behavior)의 징후(예: 이른 재 처방 요청) 및 아편유사제와 향정신성 약물(예: 벤조디아제핀계) 병용 등을 모니터링 한다. 아편유사제 사용 장애의 징후가 있는 환자는 중독 전문가와의 상담을 고려한다.

4. 이상반응

1) 옥시코돈/날록손 복합제

이 약의 이상 반응 발현 빈도는 다음과 같이 분류된다.

매우 흔하게 (≥1/10)

흔하게 (≥1/100 ~  <1/10)

흔하지 않게 (≥1/1,000 ~  <1/100)

드물게 (≥1/10,000 ~  <1/1,000)

매우 드물게 (〈1/10,000)

알려지지 않음 (수집한 자료로 평가할 수 없음)

각각의 빈도 별 분류 내에서 중대성이 감소하는 순서로 이상 반응을 제시했다.

MedDRA 기관 분류	흔하게	흔하지 않게	드물게	알려지지 않음
면역계 장애		과민증
대사 및 영양 장애	식욕 감소 (식욕 상실까지 이를 수 있음)
정신과 장애	불면증	사고 이상, 불안, 혼돈, 우울증, 성욕감소, 신경질, 안절부절증	약물의존*	다행감, 환각, 악몽, 공격성
신경계 장애	어지럼증, 두통, 졸림	경련(특히 뇌전증 장애 또는 경련 소인이 있는 환자), 주의력 장애, 미각이상, 언어 장애, 실신, 진전, 기면		감각장애, 진정
안과 장애		시각 장애
귀 및 미로 장애	현기증
심장 장애		협심증(특히 관상동맥 질환 병력이 있는 환자), 심계항진	빈맥
혈관계 장애	안면 홍조	혈압 하강, 혈압 상승
호흡기계, 흉부, 종격 장애		호흡장애, 콧물, 기침	하품	호흡 억제, 중추성 수면 무호흡 증후군
위장관계 장애	복통, 변비, 설사, 구강건조, 소화불량, 구토, 구역, 고창	복부 팽만	치아 장애	트림
간담즙 장애		간 효소 증가, 담도 산통
피부 및 피하 조직 장애	가려움증, 발진, 다한증
근골격계 및 결합조직 장애		근경련, 근육연축, 근육통
신장 및 비뇨기계 장애		배뇨절박증		요저류
생식기계 및 유방 장애				발기부전
전신 장애 및 투여 부위 상태	무력 상태, 피로	흉통, 오한, 약물 금단 증후군, 권태, 통증, 말초 부종, 목마름
검사		체중 감소	체중 증가
손상, 중독 및 시술 후 합병증		사고로 인한 손상

*약물의존

이 약의 반복투여는 치료 용량에서도 약물의존을 발생시킬 수 있다. 약물의존의 위험성은 환자 개인의 위험인자, 투여용량, 아편유사제 치료 기간에 따라 달라질 수 있다.

※ 국내 시판 후 조사 결과

⓵ 국내에서 재심사를 위하여 6년 동안 617명을 대상으로 실시한 시판 후 조사 결과, 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 20.75%(128/617명, 총 289건)로 보고되었다. 이 중 중대한 이상사례의 발현율은 7.94%(49/617명, 총 68건)로 상태악화 1.46%(9/617명, 9건), 호중구감소 0.81%(5/617명, 6건), 악화된악성신생물 0.65%(4/617명, 4건), 급성신부전, 뇌전이, 등통증, 발열성호중구감소증, 장폐쇄, 폐렴, 호흡곤란 각 0.32%(2/617명, 2건), 복통, 부종악화 각 0.16%(1/617명, 2건), 경련, 골절, 구내염, 구토, 구토악화, 근육통, 근위약, 급성괴사성신우신염, 두통악화, 대상포진, 모닐리아증, 복부팽만, 설사, 섬망, 신우신염, 신체불편, 실신, 악성뇌신생물, 연조직염, 열, 오심, 에스지오티증가, 에스지피티증가, 출혈성위염, 크레아틴키나아제증가, 패혈성쇼크, 혈뇨악화, 혈소판감소증, 호흡곤란악화, 환각, 뼈전이 각 0.16%(1/617명, 1건)로 보고되었다. 이 약과 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 이상사례는 0.65%(4/617명, 총 5건)로 장폐쇄 0.32%(2/617명, 2건), 섬망, 크레아틴키나아제증가, 환각 각 0.16%(1/617명, 1건)이 보고되었다.

예상하지 못한 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 13.29%(82/617명, 총 133건)로 보고되었으며, 호중구감소 3.08%(19/617명, 22건), 상태악화 1.94%(12/617명, 12건), 혈소판감소증 1.30%(8/617명, 8건), 폐렴 1.13%(7/617명, 7건), 빈혈 0.97%(6/617명, 6건), 발열성호중구감소증, 악화된악성신생물 각 0.65%(4/617명, 4건), 가래질환, 모닐리아증, 상기도감염 각 0.49%(3/617명, 3건), 클로스트리듐감염 0.32%(2/617명, 3건), 골절, 급성신부전, 뇌전이, 대상포진, 백혈구감소증, 요로감염, 연조직염, 저인산혈증, 질소혈증 각 0.32%(2/617명, 2건), 가슴쓰림, 감염, 고단백혈증, 고칼륨혈증, 고칼슘혈증, 고혈당증, 골다공증, 근위약, 급성괴사성신우신염, 객혈, 다발신경병증, 독성뇌병증, 동서맥, 말초신경병증, 바이러스감염, 빈뇨, 빌리루빈증가, 신경통, 신경뿌리병증, 신우신염, 신체불편, 심부정맥혈전증, 악성뇌신생물, 입술마름, 입술염, 위식도역류, 저알부민혈증, 저칼륨혈증, 저칼슘혈증, 재발성관절탈구, 코피, 크레아틴키나아제증가, 항문출혈, 혈액이산화탄소증가, 호중구감소증악화, 흉막삼출, 뼈전이, B형간염, BUN증가, QT연장 각 0.16%(1/617명, 1건)로 조사되었다. 이 중, 이 약과 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 이상사례 발현율은 0.32%(2/617명, 총 2건)로 입술마름, 크레아틴키나아제증가 각 0.16%(1/617명, 1건)가 보고되었다.

⓶ 재심사 이상사례 분석평가 결과

이 약에 대한 국내 재심사 이상사례 및 자발적 이상사례 보고자료를 국내 시판 허가된 모든 의약품을 대상으로 보고된 이상사례 보고자료와 재심사 종료시점에서 통합평가한 결과, 다른 모든 의약품에서 보고된 이상사례에 비해 이 약에서 통계적으로 유의하게 많이 보고된 이상사례 중 새로 확인된 것들은 다음과 같다. 다만, 이 결과가 해당성분과 다음의 이상사례간에 인과관계가 입증된 것을 의미하는 것은 아니다.

ㆍ 전신 및 투여부위이상 : 권태, 등통증, 상태악화

ㆍ 신경계 : 근육긴장저하, 목경직

ㆍ 대사 및 영양계 : 고칼슘혈증, 전해질이상

ㆍ 비뇨생식기계 : 요로감염, 배뇨질환

ㆍ 혈액 및 림프계 : 무과립구증

ㆍ 호흡기계 : 가래질환

ㆍ 정신계 : 이상사고

ㆍ 감염 : 모닐리아증

2) 옥시코돈에 대한 추가정보

* 주성분 옥시코돈에 대해 다음과 같은 이상 반응이 추가로 알려져 있다:

옥시코돈은 약리학적 특성으로 기침반사를 억제할 뿐만 아니라 호흡억제, 축동, 기관지경련 및 평활근경련을 유발할 수 있다.

MedDRA 기관 분류	흔하게	흔하지 않게	드물게	알려지지 않음
감염			단순포진
면역계 장애				아나필락시스 반응
대사 및 영양 장애		탈수증	식욕증가
정신과 장애	기분 변동 및 인격변조 활동 감소 과다활동	초조, 지각장애(예.비현실감),
신경계 장애		집중력 손상, 편두통, 과다근육긴장증, 불수의근수축, 감각저하, 감각이상		통각과민
안과 장애		동공수축
귀 및 미로장애		청각손상
혈관 장애		혈관확장
호흡기계, 흉부 및 종격장애		호흡곤란
위장관계 장애	딸꾹질	연하곤란, 장폐색, 위염	혈변, 치은출혈	충치
간담즙 장애				담즙정체, 오디괄약근 기능장애
피부 및 피하 조직 장애		피부 건조	두드러기
신장 및 비뇨기계 장애	배뇨 곤란
생식기계 및 유방 장애		생식선저하증		무월경증
전신 장애 및 투여부위 장애		부종, 약물 내성		신생아약물금단증후군

임상에서 옥시콘틴과 관련된 것으로 여겨지는 심각한 이상반응은 다른 마약성진통제에서 관찰된 것과 마찬가지이며, 다음 증상을 포함한다 : 호흡저하, 무호흡, 호흡정지, (더 낮은 정도로)순환기계 저하, 저혈압 또는 쇽.

옥시콘틴으로 치료를 시작할 때 나타난 심각하지 않은 이상반응은 다른 마약성진통제와 마찬가지이다. 이상반응은 용량 의존성이 있었으며, 그 빈도는 용량, 임상상황, 환자의 마약 내성, 개인에서의 특수한 숙주 요인에 따른다. 이들은 마약성진통제에서 예측되었던 것들로서, 치료를 해야 한다. 가장 흔한 이상반응(  >5%)은 변비, 구역, 졸음, 어지러움, 구토, 가려움, 두통, 구갈, 발한 및 무력감이다.

많은 경우에 초기 부하량을 개인에 맞게 설정하고, 용량 적정화를 천천히 시행하며, 약물의 혈장농도의 변동을 피하도록 함으로써 치료 초기의 이들 이상반응을 최소화할 수 있다. 이들 이상반응 중 다수는 이 약의 치료법이 유지되고, 내성이 생김으로써 강도가 줄거나 없어질 수 있다.

간기능장애(발병률은 알려지지 않음)와 관련하여 SGOT, SGPT 그리고 ALP의 현저한 증가에 의한 간기능장애가 일어날 수 있으므로 환자의 상태를 면밀히 관찰한 후 투여해야 한다. 만일 이 같은 증상이 관찰되면 약물투여 중지 같은 적절한 처치가 이루어져야 한다

이 약을 속효성 제제 및 위약과 비교한 임상시험에서 이 약과 속효성 제제는 이상반응 측면에서 비슷하였다. 치료기간중 환자가 적어도 한번 이상 보고하였던 가장 일반적인 이상반응(  >5%)은 다음 표와 같다.

	이 약 n=227 환자수(%)	속효성 제제 n=225 환자수(%)	위약 n=45 환자수(%)
변비	52(23)	58(26)	3(7)
구역	52(23)	60(27)	5(11)
졸음	52(23)	55(24)	2(4)
어지러움	29(13)	35(16)	4(9)
가려움	29(13)	28(12)	1(2)
구토	27(12)	31(14)	3(7)
두통	17(7)	19(8)	3(7)
구갈	13(6)	15(7)	1(2)
무력증	13(6)	16(7)	-
발한	12(5)	13(6)	1(2)

다음 이상반응은 이 약으로 치료를 받았던 환자의 1~5% 사이에서 보고된 이상반응이다. 빈도가 큰 것부터 나열하면, 식욕부진, 신경질, 불면, 발열, 혼란, 설사, 복통, 소화불량, 발적, 불안, 다행증, 호흡곤란, 기립성 저혈압, 오한, 단일수축, 위염, 이상한 꿈, 비정상적 사고, 기관지경련, 기침증가 및 딸꾹질이 있다.

다음 이상반응은 임상시험에 참여하였던 환자의 1% 미만에서 나타났거나 시판후 보고된 것이다.

ㆍ 전신 : 우발적 손상, 흉통, 안면부종, 불쾌감, 목의 통증, 통증, 알레르기반응, 약물의존성, 축동, 내성

ㆍ 심혈관계 : 편두통, 실신, 혈관확장, ST 저하, 저혈압, 심계항진. 심실상성빈맥

ㆍ 소화관계 : 삼킴곤란, 트림, 복부팽만감, 위장관장애, 식욕증진, 구역 및 구토, 구내염, 담도통증, 장폐색

ㆍ 혈액 및 림프계 : 림프절장애

ㆍ 대사 및 영양 : 탈수, 부종, 저나트륨혈증, 말초부종, 부적절한 항이뇨호르몬분비 증후군, 갈증

ㆍ 신경계 : 비정상적 보행, 흥분, 건망증, 이인증, 우울, 감정불안, 환각, 운동과다증, 감각저하, 저긴장, 불쾌감, 감각이상, 발작, 언어이상, 혼미, 이명, 진전, 어지러움, 발작을 수반하지 않거나 또는 수반한 금단증상, 경련, 긴장과도, 불수의적 근수축

ㆍ 호흡기계 : 기침증가, 인두염, 음성변성, 호흡저하

ㆍ 피부 : 피부건조, 낙설, 두드러기

ㆍ 감각기계 : 시각이상, 미각도착증

ㆍ 비뇨생식기계 : 무월경, 성욕감퇴, 배뇨장애, 혈뇨, 발기부전, 다뇨증, 요저류, 배뇨장애

※ 국내 시판후 조사 결과

⓵ 국내에서 재심사를 위하여 6년 동안 940명을 대상으로 실시한 사용성적조사 결과, 이상반응 발현율은 22.34%(210/940명)로 보고되었고, 이 중 이 약과 인과관계가 있는 것으로 조사된 것은 16.91%(159/940명)이다. 변비가 10.32%(97/940명)로 가장 많았고 그 다음으로 구역 5.00%(47/940명), 구토 3.83%(36/940명), 어지러움 2.45%(23/940명), 두통, 무력감이 각각 1.17%(11/940명), 식욕부진, 배뇨곤란이 각각 1.06%(10/940명), 졸음, 설사, 가려움, 소화불량, 불면, 혼란, 복통, 발적, 복부팽만감, 구갈, 불안, 오한, 호흡곤란 등이 1.00% 미만으로 조사되었다. 이중 시판 전 임상시험에서 나타나지 않았던 새로운 이상반응은 없었다.

⓶ 사용성적 조사 결과 여자의 이상반응 발현율(25.77%, 92/357명)이 남자의 이상반응 발현율(20.24%, 118/538명)보다, 간장애가 있는 대상자의 이상반응 발현율(63.16%, 12/19명)이 간장애가 없는 대상자의 이상반응 발현율(21.50%, 198/921명)보다 높은 것으로 조사되었으며, 이는 통계적으로 유의한 차이를 나타내었다.

5. 일반적 주의

1) 마약성 진통제의 오용, 남용 및 전환

이 약은 모르핀타입의 아편효능약이다. 이런 약물들은 약물 남용자와 중독자들에 의해 범죄로 전환되는 약물이다.

옥시코돈은 합법적으로 허가 받았거나 불법적으로 제조, 유통되는 다른 아편효능약들과 유사한 형태로 남용될 수 있다. 의사나 약사가 이 약을 처방 또는 조제할 때 오용, 남용 또는 전환의 위험이 증가하는 것에 대해 고려해야 한다.

이 약은 부수고, 씹고, 흡입하거나, 용해시킨 물질을 주사함으로써 남용된다고 보고 되어있다. 이런 행위로 마약 성분이 조절되지 않고 전달되어 남용자에게 과량투여와 사망을 불러올 수 있다.

남용, 중독 및 전환에 대한 우려로 적절한 통증관리가 방해 받아서는 안된다. 통증을 적절히 관리하는 환자들에게서 마약성진통제의 중독으로 발전하는 경우는 드물게 보고되었다. 그러나 만성 통증 환자들의 중독률을 입증하는 자료는 없다.

2) 정해진 용량을 투여하는 마약성진통제는 특히 CNS억제제와 병용 투여할 때 특정 환 자군에서 좁은 치료영역을 나타내므로, 마약성 진통제의 유익성이 호흡저하, 정신상태의 변동 및 기립성 저혈압과 같이 알려진 위험성을 상회하는 경우에만 사용한다. WHO, 미국통증학회 등의 통증관리계획에 따라 비스테로이드성 진통제, 아세트아미노펜과 같은 비마약성 진통제부터 마약성진통제까지 적합한 치료를 하면서 각 경우마다 개별화된 처치를 한다.

3) 외래 수술 및 수술 후 사용

⓵ 이 약은 예방목적의 진통제(수술 후 통증에 대비하여 수술 전에 투여하는 것)로 사용해서는 안 된다.

⓶ 수술 후 12~24시간 이내에는 이 약을 투여하지 않는다.

⓷ 이 약은 수술 후 통증이 경증이거나 수일간 지속되지 않는다면 사용하지 말고, 이전에 이 약물을 사용한 적이 있는 환자 또는 수술 후 통증이 중등도에서 중증이고 수일간 지속되는 환자에게만 수술 후 통증에 사용한다.

⓸ 의사는 비경구제에서 경구진통제로 적절하게 교체하기 위하여 개별 용량조절을 해야 한다.

⓹ 이미 이 약을 투여하고 있던 환자에 대한 지속적 진통요법은 사용 치료경과, 병용약물 및 수술로 인한 생리상의 일시적 변화를 고려하여 적절히 용량을 조절한다면 안전하게 지속할 수 있다.

4) 이 약은 운전 및 기계조작능력을 손상시킬 수 있다. 특히 이 약을 처음 복용할 때나 증량했을 때, 약물을 교체했을 때, 그리고 이 약을 알코올이나 기타 CNS억제제와 병용했을 때 그러한 현상이 두드러진다. 특정 용량에서 안정화된 환자의 경우 운전이나 기계조작을 제한할 필요는 없을 것이다. 따라서 환자는 운전 또는 기계조작이 가능한지를 의사와 상담해야 한다.

이 약을 복용하면서 졸음 및/또는 급작스런 수면 시작 증상을 경험한 환자는 이와 같은 증상 발현과 졸음 문제가 해결되기 전까지 운전 또는 각성 상태에서 조작하지 않을 경우 심각한 위험 또는 사망까지 초래할 수 있는 활동을 하여서는 안 된다.

5) 날록손의 작용기전에 의하여 설사 등이 나타날 수 있다.

6) 비어 있는 서방정 매트릭스가 대변에 보일 수 있다.

7) 이 약의 사용으로 도핑검사 양성이 나타날 수 있다.

8) 이 약을 도핑시약으로 사용하게 되면 건강 상 장해가 될 수 있다.

9) 이 약은 수면무호흡증후군(중추수면무호흡 포함)과 저산소증(수면 관련 저산소증 포함)을 야기할 수 있으며, 발생 위험은 용량 의존적으로 증가한다. 수면무호흡증 발생 혹은 기존 증상 악화 여부를 지속적으로 평가해야 하며, 이 경우 약물 용량을 서서히 감량 혹은 중단하는 것을 고려해야 한다.

10) 옥시코돈 용량 증가에 더 이상 반응하지 않는 통각과민이 나타날 수 있다. 옥시코돈 용량 감소나 다른 마약성 진통제로의 변경이 요구될 수 있다.

6. 상호작용

1) CNS 억제제

이 약과 벤조디아제핀계 약물 및 벤조디아제핀 유사 약물 등과 같은 진정제, 다른 마약성 진통제,

프레가발린과 같은 가바펜티노이드계 약물, 전신마취제, 페노티아진계 약물, 신경 안정제, 수면제, 삼환계 항우울제, 신경근육차단제, 항우울제, 알코올을 포함한 다른 중추신경억제제를 병용투여하면 추가적인 중추신경억제작용이 유발되고, 호흡억제, 저혈압, 깊은 진정, 또는 혼수, 사망과 같은 중추신경억제작용이 증가될 수 있다. 따라서 이러한 약물과 병용투여하는 경우에는 2가지 약물 중 하나, 또는 둘 다 용량을 감량해야 한다.

이 약과 중추신경억제제의 병용이 필요한 경우에는 최저유효용량으로 최단기간동안 처방하여야 하고 호흡 억제와 진정의 징후와 증상에 대하여 면밀하게 추적관찰 하여야 한다.

옥시코돈과 MAO 억제제 사이의 특별한 상호작용은 관찰되지 않았으나, MAO억제제를 투여 중이거나 투여중단 후 14일 이내의 환자는 이 약과 병용투여하지 않는다. 옥시코돈과 항콜린제 또는 항콜린 활성이 있는 약물(예; 삼환계 항우울제, 항히스타민제, 항정신병제, 근이완제, 항파킨슨제)을 병용 투여하면 항콜린성 부작용이 증가할 수 있다. 이 약과 항콜린성 약물을 병용투여를 할 때 위 운동성 감소와 뇨저류의 증상을 잘 관찰한다.

2) 혼합작용제 (아편효능/길항제)

이 약물과 같이 순수한 아편효능약으로 치료를 받고 있거나, 치료한 환자에게 아편효능/길항제(예를 들면, 펜타조신, 날부핀, 부토르파놀, 부프레놀핀)를 투여할 때는 주의한다. 이러한 경우, 혼합 효능/길항작용 진통제는 옥시코돈의 진통효과를 감소시키거나, 금단증상을 촉진시킬 수 있다.

3) 약물  -약물 상호작용

이 약을 포함한 마약성 진통제의 사용으로 근이완제의 근육신경 차단작용이 증가하고, 호흡저하가 증가할 수 있다. 옥시코돈은 일차적으로 CYP3A4를 통해 대사되고 CYP2D6를 통해 부분적으로 대사된다. 이와 같은 대사 경로의 활성은 다양한 병용투여 약물 또는 식이성분에 의해 저해 또는 유도될 수 있다. 이에 따라 이 약의 용량을 조절할 필요가 있다.

마크로라이드계 항생물질 (예. 클래리트로마이신), 아졸계 항진균제 (예. 케토코나졸), 프로테아제 저해제 (예. 리토나비어) 및 자몽 주스와 같은 CYP3A4 저해제는 옥시코돈의 청소율을 감소시켜 옥시코돈의 혈장 농도 증가를 유발할 수 있다.

리팜핀, 카바마제핀, 페니토인 및 세인트존스워트와 같은 CYP3A4 유도제는 옥시코돈의 대사를 유도하고 약물의 청소율을 증가시켜 옥시코돈의 혈장 농도 감소를 유발할 수 있다.

파록세틴 및 퀴니딘과 같이 CYP2D6의 활성을 저해하는 약물은 옥시코돈의 청소율을 감소시켜 옥시코돈의 혈장 농도 증가를 유발할 수 있다.

옥시코돈과 쿠마린 항응고제를 병용했을 때 혈액응고수치(INR 또는 Quick  -value)의 임상적으로 유의한 변화가 양방향으로 관찰되었다.

In vitro 대사시험 결과, 옥시코돈과 날록손 간의 임상적으로 유의한 상호작용은 예측되지 않는다. 이 약은 치료농도에서 CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9/19, CYP2D6, CYP2E1 및 CYP3A4로 대사되는 약물과 병용투여시 임상적으로 유의한 상호작용을 유발할 것으로 예측되지 않았다. 또한 치료농도에서 옥시코돈 및 날록손을 아세트아미노펜, 아스피린 또는 날트렉손과 병용투여시 임상적으로 유의한 상호작용이 나타날 가능성은 적다.

4) 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI), 세로토닌  -노르에피네프린 재흡수 억제제(SNRI)와 같은 세로토닌 제제와 옥시코돈의 병용투여 시 세로토닌 독성을 유발할 수 있다. 세로토닌 독성의 증상의 예는 다음과 같다;

정신상태 변화(예. 불안, 환각, 혼수상태), 자율신경 불안정(예. 빈맥, 혈압 불안정, 고열), 신경근 이상(예. 반사항진, 운동실조, 경직) 및 위장관계 증상(예. 구역, 구토, 설사). 옥시코돈은 이러한 약물들을 사용하는 환자에게서 주의하여 사용되어야 하고, 용량의 감량이 필요할 수도 있다.

7. 임부 및 수유부에 대한 투여

임부 및 수유부에는 이 약을 투여해서는 안 된다.

1) 기형발생, 생식독성

이 약이 사람의 수태능에 미치는 영향을 연구한 자료는 없다.

옥시코돈/날록손 복합제를 가지고 생식독성에 대해 연구한 자료는 없다.

단일성분을 가지고 한 연구에서는 옥시코돈을 수컷 및 암컷 랫트에 8mg/kg까지 투여했을 때 생식능력이나 초기배아발생에 영향이 없고, 랫트에 8mg/kg, 토끼에 125mg/kg까지 투여했을 때 기형을 유발하지 않는다는 것을 보여주었다. 그러나 토끼에서 각각의 태아를 통계적 평가에 사용했을 때 용량과 관련된 발생학적 변이의 증가가 관찰되었다 (27 전천골의 발생 증가). 태아를 이용하여 이들 파라미터를 통계적으로 평가할 때, 27 전천골의 발생률만이 125mg/kg 그룹에서 증가하였는데, 이는 임신한 동물에게 심각한 약물독성작용을 나타낼 수 있는 용량이다. 랫트에 대한 출생전ㆍ후 발생시험에서 F1 체중은 모체체중과 음식섭취를 줄인 용량에서 대조군의 체중과 비교할 때 6mg/kg/day에서 더 낮았다 (NOAEL 2mg/kg). 물리발생, 반사발생 및 감각발생뿐 아니라 행동과 생식 인덱스에도 영향을 주지 않는다.

날록손을 가지고 실시한 표준 경구생식독성 시험은 고용량의 날록손을 경구 투여할 때 변이원성이나 배아/태아독성이 없으며 출생시와 출생 후 발생에 영향을 주지 않음을 보여주었다. 매우 높은 농도(800mg/kg/day)에서 날록손은 모체 랫트에 유의한 독성을 보이며(예, 체중감소, 경련) 출산 직후에 새끼 사망률을 증가시켰다. 그러나 생존한 새끼에 대해선 발생이나 행동에 영향을 주지 않는 것으로 관찰되었다.

옥시코돈 및 날록손은 단일체로서 in vitro 분석에서 염색체이상을 일으킬 가능성을 보였지만, in vivo 조건에서는 독성용량에서도 이와 같은 효과는 관찰되지 않았다.

그러나 임부에게 적절하고도 잘 관리된 임상실험을 시행한 적은 없다. 동물에 대한 시험결과로 항상 인체의 반응을 예측할 수는 없으므로, 이 약은 임상적으로 꼭 필요할 때에만 임부에게 사용할 수 있다.

2) 임부

임부 및 분만 중 여성을 대상으로 이 약을 사용한 자료는 없다. 옥시코돈 및 날록손은 모두 태반을 통과한다.

임신 중 옥시코돈을 장기간 투여하면 신생아에게 금단증상을 초래할 수 있다.

3) 출산에 미치는 영향

마약성 약물은 신생아에게 호흡저하를 유발할 수 있으므로 출산직전이나 분만 중에 사용하는 것을 권장하지 않는다.

분만 중에 옥시코돈을 투여할 경우 신생아에게 호흡억제를 일으킬 수 있다.

4) 수유부에 대한 투여

옥시코돈은 모유로 이행된다. 모유  -혈장 농도비는 3.4:1로 측정되었으며, 따라서 옥시코돈이 유아에 영향을 줄 수 있다. 날록손도 모유 중으로 이행되는지 여부는 알려진 바 없지만, 이 약의 복용 후 날록손의 전신농도는 매우 낮다.

옥시코돈은 모유에서 저농도로 발견되었다. 모체에 대한 약물투여를 중단하였을 때 수유를 받는 영아에게서 금단증상이 나타날 수 있다. 옥시코돈은 영아에게 진정과 호흡억제 작용을 일으킬 수 있으므로 이 약물을 복용하고 있을 때는 수유를 중단해야 한다.

5) 발암성

옥시코돈/날록손 복합제를 이용한 장기간의 발암성연구는 진행된 바 없다.

발암성은 랫트를 대상으로 경구 위관 영양 시험으로 2년간 평가되었다. 옥시코돈은 6mg/kg/day까지의 용량에서 수컷 및 암컷 랫트의 종양발생률을 증가시키지 않았다. 용량은 옥시코돈의 마약성 진통제와 연관된 약리학적 효과에 의해 제한되었다.

날록손의 경우 랫트에게 최대 100mg/kg/day를 경구투여 한 24개월간의 발암성연구가 실시되었으며, 그 결과는 날록손이 이러한 조건에서 발암성이 없다는 것을 나타냈다.

또한, Tg.rasH2마우스를 대상으로 최대 200mg/kg/day의 용량으로 6개월간의 발암성 시험이 진행되었으며, 발암성에 대한 잠재적인 증거를 확인하지 못했다.

8. 소아에 대한 투여

18세 미만의 소아에 대한 유효성 및 안전성은 확립되어 있지 않으므로, 18세 미만의 소아에게 이 약의 사용은 권장되지 않는다.

9. 고령자에 대한 투여

고령자(65세 이상)에 대한 약동학 연구에서, 옥시코돈의 청소율는 약간 감소한 것으로 나타났다. 젊은 피험자에 비하여 옥시코돈의 혈장 농도는 약 15% 정도 증가하였다. 서방형 옥시코돈의 임상시험에서 총피험자(445명)중 148명(33.3%)은 65세 이상(75세 이상 포함)이고 40명(9.0%)은 75세 이상이었다.

적절한 초회투여량 및 용량적정화를 시행한 임상연구에서 이 약을 투여받은 고령의 환자들은 이상반응 상승이나 예측하지 못한 이상반응이 발생하지 않았으므로, 사용량 및 투여간격이 고령자 환자에게 적당하였다. 다른 마약성 약물과 마찬가지로 병약자나 내성이 없는 환자에게는 초회투여량을 1/3~1/2로 감소시켜야 한다.

호흡억제는 노약자에게 주된 위험이다. 내성이 없는 환자에게 과량의 초기용량을 투여했을 때, 또는 호흡억제를 일으키는 다른 약물과 병용투여했을 때 호흡억제 위험이 증가한다.

10. 비경구투여

건강한 피험자에게 옥시코돈 정제를 직장으로 투여한 연구에서 AUC 및 Cmax가 유의하게 높게 나타났다. 날록손은 비강으로 투여시 배설이 늦어진다. 이러한 특성은 모두 이 약을 오용할 경우 의도한 효과를 나타낼 수 없다는 것을 의미한다.

이 약은 경구투여 목적으로 이중  -폴리머 매트릭스로 구성되어 있다. 서방형 정제의 성분(특히 탈크)을 주사로 오용하면 국소조직 괴사 및 폐육아종을 유발할 수 있으며, 기타 심각하고 치명적인 부작용을 초래할 수도 있다. 따라서 이 약은 경구로만 투여되어야 한다.

11. 임상검사치에의 영향

1) 임상시험에서 혈장농도 범위와 통증의 변동성이 넓고, 내성이 발현하기 때문에 옥시코돈의 혈장농도 측정은 임상적 통증관리에 일반적으로 유용하지 않다. 주성분의 혈장농도는 일반적인 경우가 아니거나 복잡한 경우에만 유용하다.

2) 간기능 장애 : 간기능 장애 환자에 대한 연구에서 간기능이 정상인 경우에 비하여 약물의 혈장농도가 더 높게 나타났다. 초기투여량을 상용량의 1/3~1/2로 하고 용량 조절을 신중히 한다.

3) 신기능 장애 : 크레아티닌 청소율이 저하(  <60mL/분)된 것으로 확진된 신장애 환자에서 옥시코돈의 혈장농도는 신기능이 정상인 사람에 비하여 약 50% 정도 높았다. 약물투여는 조심스럽게 시작하여, 임상상황에 따라 용량을 조절한다.

4) 성 차이 : 약동학연구에서 체중보정을 하여도, 마약성 약물을 처음 사용하는 여자가 남자보다 약물의 평균 혈장농도가 25%까지 높게 나타났고, 마약성 약물의 전형적인 이상반응 빈도가 증가하였다. 개별화된 용량을 장기적으로 사용하는 경우, 이 정도 차이는 임상적 유의성이 거의 없으며, 임상 시험에서 유효성 또는 이상반응에 대한 남/녀 차이는 발견되지 않았다.

12. 과량투여시의 처치

1) 중독의 증상 :

환자 병력에 따라 이 약의 과량 투여는 옥시코돈(아편수용체 효능제) 또는 날록손(아편수용체 길항제)에 의해 유발되는 증상으로 나타날 수 있다.

옥시코돈 과량투여의 증상에는 호흡억제, 혼미 또는 혼수로 진행되는 졸림, 골격근 이완, 동공수축, 서맥, 저혈압 및 사망까지 이를 수 있다. 심한 경우 혼수, 비  -심인성 폐부종 및 순환부전이 나타날 수 있으며 치명적인 결과를 유발할 수 있다. 시판 후 보고에서는 옥시코돈 과량 투여로 인한 독성 백색질 뇌 병증이 보고된 바 있다.

날록손 단독의 과량 투여만으로 증상이 관찰될 가능성은 적다.

2) 중독의 치료 :

날록손 과량 투여로 인한 금단 증상은 면밀한 관리 하에 증상에 따라 치료되어야 한다.

옥시코돈 과량투여를 연상시키는 임상증상은 아편길항제 투여(예, 날록손염산염 0.4~2mg 정맥투여)로 치료할 수 있다. 임상적 필요에 따라 2~3분 간격으로 반복투여 해야 한다. 날록손염산염 2mg을 생리식염수나 5% 포도당주사액 500mL에 녹인 액 (날록손 0.004mg/mL)을 주입할 수도 있다. 주입 속도는 이전에 투여된 약물이나 환자 반응에 따라 결정해야 한다.

위세척을 고려할 수 있다.

필요시 보조요법(인공호흡, 산소, 승압제 및 수액주입)을 시행하여 과량투여에 따른 순환성 쇽을 치료한다. 심정지 또는 부정맥시에는 심장마사지 또는 세동제거가 필요할 수 있다. 필요시 인공호흡을 시행한다. 수액 및 전해질 대사를 유지해야 한다.

옥시코돈의 급성 과량투여는 호흡저하, 혼미와 혼수로 발전하는 졸림, 골격근 이완, 차고 끈적끈적한 피부, 동공축소, 서맥, 저혈압 및 사망을 나타낼 수 있다.

과량복용으로 인한 사망은 부서진 정제를 복용, 흡입, 주사하는 것과 같이 이 약을 오ㆍ남용했기 때문으로 보고되어 있다. 이 약은 다른 마약성진통제를 포함한 CNS 억제제 또는 알코올과 동시에 남용되었을 때, 치명적인 과량복용의 위험이 더 증가한다고 보고되어 있다.

옥시코돈 과량투여시의 처치법으로, 환자의 기도를 유지하고 호흡보조 또는 호흡조절 장치의 설치에 일차적으로 주의를 기울인다. 과량투여시 수반될 수 있는 순환기계 쇽과 폐부종의 처치를 위하여 산소압이나 맥관압을 포함한 보조적 측정을 고려한다. 심장마비나 부정맥의 경우에는 심장마사지나 세동제거가 필요할 수 있다.

날록손이나 날부펜과 같은 순수한 아편길항제들이 마약성 약물의 과량투여로 인한 호흡저하에 특수 해독제이다. 옥시코돈 과량투여로 인해 이차적으로 나타난 임상적으로 유의한 호흡기계 또는 순환기계 저하가 아닐 경우에는 아편길항제를 투여해서는 안 된다. 옥시콘틴을 포함한 아편효능제에 신체적 의존성이 있는 환자에게, 아편길항제의 갑작스럽고도 완전한 역전은 급성 금단증상을 유발할 수 있다. 금단증상의 중증도는 신체적 의존성의 정도와 투여한 아편길항제의 용량에 따라 달라진다. 아편길항제의 적절한 사용을 위하여 사용하려는 약물정보를 참조한다.

13. 보관 및 취급상의 주의사항

1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관할 것

2) 의약품을 원래 용기에서 꺼내어 다른 용기에 보관하는 것은 의약품 오용에 의한 사고 발생이나 의약품 품질 저하의 원인이 될 수 있으므로 원래의 용기에 보관할 것

14. 기타

1) 약동학

옥시코돈은 경구투여 후 최대 87%의 높은 절대적 생체이용률을 나타낸다.

2) 약물 남용 및 탐닉 :

이 약은 모르핀과 비슷한 남용 가능성이 있는 μ  -효능약이다. 옥시코돈은 진통제로 사용되는 모르핀 및 다른 마약들처럼 남용될 수 있고, 범죄로 전환되어 사용될 수 있다. 약물 탐닉은 강박감에 의해 사용되거나 비의료적 목적으로 사용되며, 위해하거나 위험함에도 불구하고 계속 사용함을 특징으로 한다. 개인별 중독 위험은 알려지지 않았지만, 이 약은 적절하게 의료용으로 사용하더라도 중독의 위험성을 가지고 있기 때문에 이 약을 투여받는 모든 환자는 남용, 중독 징후를 주의 깊게 모니터링해야 한다. 권장 복용량에서도 오용하거나 남용하는 경우 중독이 발생할 수 있다.

약물 탐닉은 여러가지 방법으로 치료 가능하지만 통상 재발한다.

약물 추구는 약물 남용자와 탐닉자에게 매우 일반적인 행동이다.

남용과 탐닉은 신체적 의존성과 내성으로부터 구별되어야 한다. 의사는 모든 탐닉자에 있어 정신적 의존성이 신체적 의존성의 내성 및 증상 모두와 함께 나타나는 것이 아님을 알아야 한다. 뿐만 아니라, 마약성 약물의 남용은 실제적인 정신적 의존성이 없이도 발생할 수 있으며, 때로는 다른 정신작용 약물과 함께 비의료적 목적으로 오용하는 것을 특징으로 한다. 다른 마약성 진통제들과 같이 이 약은 비의료적으로 전환되어 사용되어 왔다. 처방 수량, 빈도, 갱신요청을 포함한 처방정보를 주의깊게 기록 및 유지하여야 한다.

마약성 약물의 남용을 제한하기 위하여 환자를 적절히 평가하고, 처방행위를 적절히 하며, 치료법을 주기적으로 재평가하고 조제와 보관을 타당하게 하는 것이 필요하다.

이 약은 경구용으로만 사용할 수 있도록 이중 매트릭스 구조로 되어 있다. 부서진 정제를 남용하면 과량복용과 사망의 위험이 있다. 이러한 위험은 알코올이나 다른 물질들과 동시 남용시 증가된다. 비경구적 남용으로, 정제의 부형제, 특히 탈크는 국소조직괴사, 감염, 폐육아종을 일으킬 수 있고, 심내막염과 심장판막질환의 위험을 증가시킬 수 있다. 비경구적 약물 남용은 일반적으로 간염이나 HIV같은 감염성 질환의 전이와 관련있다.

마약성 진통제의 사용을 필요로 하는 중등증 및 중증의 통증

1. 이 약은 씹거나 부수지 말고 그대로 복용하여야 한다. 만일 씹거나 부수어 복용 하면 약물이 신속하게 용출되어 잠재적으로 독성을 일으킬 수 있는 양이 흡수될 수 있다. 통증치료에 있어서 환자를 정기적으로 평가하는 것이 중요하다. 치료법을 정기적으로 재검토하고 환자의 통증 및 부작용 보고, 전문가의 임상적 판단에 따라 조절한다. 이 약은 여러 날에 걸쳐 경구용 마약성 진통제가 필요한 환자에서 중등도 내지 중증 통증을 치료하기 위해 사용한다. 이 제제의 방출 제어형 특성으로 12시간마다 투여하여도 효과가 있다. 대부분의 환자에서는 투여 시간을 12시간 간격의 대칭으로 (오전, 오후 동일 시간) 설정하지만, 어떤 환자에게는 그 환자의 통증 패턴에 따라 비대칭 투여 간격으로 설정하는 것이 바람직하다. 통상 한 환자에게는 24시간 지속 요법 시 한 가지 마약성 진통제만으로 치료하는 것이 좋다.

2. 초기 투여량의 결정

 - 환자가 이전에 마약성 진통제 혹은 비마약성 진통제를 사용하였는지 여부에 따라 각 환자에 대한 투여를 시작하는 것이 중요하다. 환자의 신체적 상태 및 의약학적 상태; 환자가 복용하는 진통제의 종류, 효력 및 일일 용량; 옥시코돈 용량 계산을 위한 전환 비율의 신뢰성; 마약성 약물에 대한 환자의 약력 및 내성; 진통효과의 유익성이 부작용을 상회하는지 여부에 대하여 주의한다. 마약성 진통제에 내성을 나타내지 않았던 환자, 특히 근이완제, 진정제, 또는 중추신경계 작용 약물을 병용 투여하고 있는 환자에게는 초회 투여량을 낮게 사용하도록 주의한다.

 - 이전에 마약성진통제를 복용한 적이 없는 환자 ; 이러한 환자에 대한 일반적인 초기투여량은 타진서방정 10mg/5mg을 1정씩 12시간 간격으로 복용한다. 만일 비마약성 진통제 [아스피린, 아세트아미노펜, 또는 비스테로이드성 소염진통제]를 복용하고 있다면, 그대로 사용해도 좋다. 현재 복용하고 있는 비마약성 진통제의 복용을 중단한다면, 이 약의 용량을 늘려야 하는 시기가 더 빨리 올 수도 있다.

 - 타진서방정 5mg/2.5mg은 마약성진통제 치료를 시작하거나 개인용량을 조절할 때 사용한다.

 - 이 약에 함유된 아편수용체 길항제인 날록손은 위장관에서 국소적으로 아편수용체에 대한 옥시코돈의 작용을 차단함으로써 마약성진통제로 유도된 변비를 감소시킨다. 날록손의 유익성은 위장관에서 국소적으로 이루어 진다.

 - 마약성진통제를 투여 중인 환자에서는 기존의 마약성진통제 투약 경험에 따라 좀 더 높은 용량으로 투여를 시작할 수 있다. 임상시험에서는 이전에 옥시코돈을 투여했던 환자만이 이 약으로 전환되었다. 현재까지 WHO 진통제 분류기준 step II 또는 III 에 따르면 다른 진통제에서 이 약으로 전환하는 것에 대하여 참조할 임상적 경험은 없다.

 - 이 약의 최대 일일용량은 160mg/80mg(옥시코돈염산염 160mg+날록손염산염 80mg)으로 제한된다. 최대 일일용량은 타진서방정 일일용량에 안정적으로 유지되어 온 경험이 있으며, 또한 용량 증가가 필요한 환자에게 적용 할 수 있다. 이보다 높은 용량을 필요로 하는 환자의 경우, 서방형 옥시코돈의 최대 일일용량이 400mg인 점을 감안하여 서방형 옥시코돈을 동일한 시간 간격으로 보조 투여하는 것이 고려되어야 한다. 옥시코돈을 보조 투여하는 경우, 날록손의 배변 기능에 대한 유익성은 감소될 수 있다.

이 약을 완전히 중단하고 다른 마약성진통제로 전환할 경우 배변기능이 더 악화될 수 있다.

 - 1회 용량으로 40 mg 초과, 1일 용량으로 80 mg을 초과하는 옥시코돈의 복용은 마약성 진통제에 내성이 있는 환자에게만 사용하여야 하며, 이러한 경우에는 충분한 주의를 기울여야 한다. 마약성 진통제에 내성이 없는 환자에게 1회 용량으로 40 mg 초과, 1일 용량으로 80 mg을 초과하는 옥시코돈을 사용할 경우 사망과 같은 심각한 이상반응이 나타날 수 있음을 환자에게 알려주어야 한다.

 - 일정 투여 간격으로 이 약을 복용하는 환자 중 일부는 돌발성 통증을 위한 ‘구조약물(rescue medication)'로 속방형 진통제를 필요로 한다. 이 약은 서방형 제제이므로 돌발성 통증 치료에는 사용되지 않는다. 돌발성 통증의 치료를 위해 사용되는 ’구조약물‘의 단회투여량은 옥시코돈 일일용량의 약 1/6이 되어야 한다. 하루 2회 이상의 ’구조약물‘을 필요로 한다면, 이는 일반적으로 이 약의 용량을 상향 조정할 필요가 있음을 의미한다. 이러한 용량 조절은 5mg/2.5mg 또는 10mg/5mg을 이용하여(1일 2회) 안정된 용량에 도달할 때까지 매 1∼2 일 마다 조정한다. 용량조절의 목적은 환자에 맞게 1일 2회 용량을 설정함으로써 충분한 진통 효과를 유지하고 ‘구조 약물’의 사용을 가급적 적게 하기 위함이다.

 - 이 약은 정해진 용량을 고정된 투여 간격(12시간마다)으로 1일 2회 투여한다. 대부분의 환자에서는 고정 투여 간격으로 대칭적으로 (아침과 저녁에 동일 용량) 투여하는 것이 적절하지만, 통증 양상에 따라 어떤 환자에서는 비대칭적으로 투여하는 것이 유익할 수 있다. 일반적으로 진통 효과를 나타내는 최저 용량을 선정한다.

 - 비암성 통증 치료에는 일반적으로 일일 옥시코돈염산염/날록손염산염 40/20mg(이 약 20/10mg을 1일 2회 투여) 까지의 용량이면 충분하지만, 더 높은 용량이 필요할 수도 있다.

 - 투여 방법 :

이 약은 정해진 시간에 정해진 용량을 1일 2회 복용한다.

서방정은 음식에 상관없이 충분한 물과 함께 복용할 수 있다. 이 약은 씹거나 부수지 말고 그대로 복용해야 한다.

 - 투여 기간

이 약은 절대적으로 필요한 기간 이상으로 투여되어선 안 된다.

3. 치료의 목표 및 중단

이 약으로 치료를 시작하기 전에 치료 기간 및 치료 목적을 포함한 치료 전략과, 치료 종료 계획은 환자와 함께 결정해야 한다. 치료 중 지속적인 치료의 필요성을 평가하고 치료의 중단을 고려하며, 필요시 용량을 조절하기 위하여 의료진과 환자는 자주 상담해야 한다. 마약성진통제 치료가 필요하지 않은 환자의 경우, 금단 증상을 방지하기 위하여 용량을 점진적으로 감량하는 것이 권장된다. 적절한 통증 조절이 없는 경우, 통각과민, 내성 및 기저질환의 진행 가능성을 고려해야 한다.

4. 특수 환자에 대한 투여

 - 18세 미만의 소아 :

18세 미만의 소아에서의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았으므로, 18세 미만의 소아에서 이 약의 사용은 권장되지 않는다.

 - 고령자 :

성인에서처럼 고령자에게도 통증의 강도, 환자 민감도에 따라 용량을 조절해야한다.

 - 간기능 장애 환자 :

임상 시험결과 옥시코돈 및 날록손 모두 간장애 환자에서 혈장농도가 상승하는 것으로 나타났다. 옥시코돈보다 날록손의 농도가 더 큰 영향을 받았으며, 이에 대한 임상적 연관성은 아직 알려지지 않았다. 경증의 간장애 환자를 대상으로 이 약을 투여할 때는 주의해야한다. 중등도~중증의 간장애 환자에는 이 약을 투여해선 안 된다.

 - 신기능 장애 환자 :

임상 시험결과 옥시코돈 및 날록손 모두 신장애 환자에서 혈장농도가 상승하는 것으로 나타났다. 옥시코돈보다 날록손의 농도가 더 큰 영향을 받았으며, 이에 대한 임상적 연관성은 아직 알려지지 않았다. 신장애 환자를 대상으로 이 약을 투여할 때는 주의해야한다.

1. 경고

1) 서방정의 서서히 방출되는 특성을 손상시키지 않으려면 씹거나 부수지 말고 그대로 삼켜야 한다. 서방정을 씹거나 부수어 복용하면 주성분의 방출이 빨라져 옥시코돈의 치사량이 흡수될 수도 있다.

2) 이 약은 금단 증상의 치료제로 적절하지 않다.

3) 마약성진통제의 주된 위험은 호흡저하이다.

4) 약물중독에 의한 이 약의 남용은 반드시 막아야 한다.

5) 마약류와 벤조디아제핀계 약물 및 벤조디아제핀 유사 약물 등과 같은 진정제 또는 알코올을 포함하는 중추 신경계억제제의 병용투여는 깊은 진정, 호흡억제, 혼수 및 사망을 초래할 수 있다. 이러한 위험성 때문에, 마약류와 이러한 진정제의 병용투여는 적절한 대체 치료방법이 없는 환자의 경우에 한하여 처방하도록 한다. 이 약과 마약류의 병용투여가 결정되면 최저 유효용량으로 최단기간 처방하도록 하고 호흡억제 및 진정의 징후와 증상에 대해 환자를 면밀히 추적 관찰하도록 한다. 이런 증상을 인지하여야 함을 환자 또는 보호자에게 강하게 주지시켜야 한다. (6. 상호작용항 참고)

2. 다음 환자에는 투여하지 말 것.

1) 이 약의 주성분 또는 기타 성분에 과민증이 있는 환자

2) 저산소증 및/또는 과탄산혈증을 가진 중증의 호흡저하 환자

3) 중증의 만성폐쇄성폐질환(COPD) 환자

4) 폐성심 (cor pulmonale) 환자

5) 중증의 기관지천식 환자

6) 비마약성 진통제 투여에 의한 마비성 장폐색증 환자

7) 중등도~중증의 간장애 환자

8) 임부 및 수유부

9) 복막암종증과 관련된, 또는 소화기암 및 골반암의 진행단계에서 서브폐쇄증후군(sub  -occlusive syndrome)을 가진 암환자

10) 어떤 상황에서든 아편유사제를 투여해서는 안 되는 환자

11) 이 약은 유당을 함유하고 있으므로, 갈락토오스 불내성(galactose intolerance), Lapp 유당분해효소 결핍증(Lapp lactase deficiency) 또는 포도당  -갈락토오스 흡수장애(glucose  -galactose malabsorption) 등의 유전적인 문제가 있는 환자에게는 투여하면 안 된다.

12) MAO억제제를 투여 중이거나 투여중단 후 14일 이내의 환자

3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것.

1) 호흡저하 환자: 마약성 진통제의 과량투여에 대한 주된 위험은 호흡억제이다.

호흡저하는 내성이 없는 환자에게 다량의 초기 부하량을 투여하였을 때, 특히 노약자에게 나타나기 쉽고, 또 마약성 진통제를 다른 호흡저하 약물과 병용 투여하였을 때 문제가 된다.

만성폐쇄성폐질환이나, 폐질환 환자, 호흡기능이 현저히 저하된 환자, 저산소혈증, 과탄산혈증, 또는 호흡기능저하 증상이 있던 환자 등에 사용할 때는 주의한다. 이러한 환자에게서는 상용량이라 하여도 무호흡 정도까지 호흡능력을 저하시킬 수 있으므로, 다른 비마약성 진통제로 약물을 교체하는 것을 고려하거나 최저유효용량에서 철저한 감독 하에 사용하여야 한다.

2) 두부손상 환자 : 마약성 약물의 호흡저하 작용은 이산화탄소 저류와 이차적인 뇌척수액 압력의 증가를 포함하며, 두부손상, 두개강내 병소, 또는 다른 원인으로 인한 두개내압 상승으로 인해 현저히 악화될 수 있다. 이 약물은 동공반응과 의식반응을 나타내어 두부손상 환자의 두개강 내압이 더 상승하였음을 알려주는 신경학적 징후를 차폐할 수도 있다.

3) 저혈압 : 다른 마약성 진통제들과 마찬가지로 이 약물은 혈관운동상태를 악화시킬 수 있는 페노치아진 또는 다른 약물과 함께 투여한 후 또는 혈압유지를 위한 각 개인의 능력이 혈액량 고갈에 의해 악화되었을 경우에 중증의 저혈압을 유발할 수 있다. 이 약물은 외래 환자에서 기립성 저혈압을 일으킬 수 있다. 또 다른 마약성진통제와 마찬가지로 약물로 인한 혈관확장효과가 심박출 및 혈압을 더 낮출 수 있기 때문에, 순환기계 쇽이 있는 환자에게는 주의하여 사용한다.

4) 다음과 같은 경우에는 잠재적 위험성을 증가시킬 수 있으므로 주의하여 사용한다: 고령자, 병약자, 수면 무호흡증, 오피오이드 제제에 의한 마비성 장폐색, 알코올중독, 부신피질부전증(예, 애디슨병), 중추신경계 억제 또는 혼수, 중추신경계 억제제를 복용 중인 환자(6. 상호작용 참고), 진전섬망, 호흡저하와 관련된 후측만증, 점액수종, 갑상선기능저하증, 전립선비대 또는 요도관 협착, 중증의 폐 기능 장애 및 신장애, 중독성정신병, 경증의 간장애 또는 신장애, 마약성 장폐색, 담석증, 고혈압, 선재성 심혈관질환, 췌장염, 저혈압, (두개 내압 상승으로 인한) 뇌손상, 뇌전증 또는 경련의 소인이 있는 환자

5) 이 약물의 투여에 의해 급성 복통 환자의 진단 또는 임상적 경과를 은폐할 수 있으므로 주의한다.

6) 이 약물은 경련성 장애가 있는 환자에게 경련을 악화시킬 수 있다. 모든 마약성 진통제는 어떤 임상적 상황에서 발작을 유발하거나 악화시킬 수 있다.

7) 췌장 및 담도질환 환자: 옥시코돈은 오디괄약근에 미치는 영향의 결과로 담관내압 증가와 경련을 유발할 수 있다. 따라서, 급성 췌장염을 포함한 담도질환 환자에게 사용할 때는 주의하고, 투여 중에는 담도질환 환자에게 증상 악화가 있는지에 대한 모니터링을 한다. 옥시코돈과 같은 아편계 약물은 혈청 아밀라제 농도를 상승시킬 수 있다.

8) 내성 및 신체적 의존성, 금단: 내성은 진통작용과 같은 효과를 유지하기 위해 용량증가가 필요하다는 것을 의미한다(질병의 진전이나 외인의 변동이 없는 경우). 내성은 약물의 원하는 효능과 부작용 모두에 발생할 수 있으며, 각 효과에 대해 다른 속도로 발생할 수 있다. 신체적 의존성은 갑작스러운 약물중단 후나 길항약 투여 시 금단증상의 발현을 의미한다.

장기간 투여하는 경우 환자는 약물에 내성이 생겨 원하는 진통효과를 유지하기 위해 더 높은 용량을 필요로 할 수 있다. 이 약의 장기투여는 신체적 의존성을 유발할 수 있다. 갑작스러운 투여 중단 시 금단 증상이 나타날 수 있다. 이 약의 투여가 필요하지 않은 경우 금단증상이 발생하는 것을 피하기 위해 일일용량을 점진적으로 감량하는 것이 권장된다.

신체적 의존성은 갑자기 투약을 중단한 환자에 대한 금단 증상으로 나타나거나, 아편 길항 작용이 있는 약물의 투여로 인해 촉진될 수 있다.(과량 복용 항목 참조). 만일 신체적 의존성이 있는 환자에게 갑자기 투약을 중단한다면, 금단 증상이 나타날 수 있다.

마약의 금단증상은 다음 증상의 일부 혹은 전부로 특징지어진다: 불안, 유루증, 콧물, 하품, 발한, 오한, 근육통 및 동공확대. 다음과 같은 증상이 발생할 수도 있다: 자극과민성, 불안, 요통, 관절통, 쇠약, 복부경련, 불면, 구역, 식욕부진, 구토, 설사 또는 혈압, 호흡 또는 심박상승.

만일 금단 증상이 나타나면 서서히 감량하여 재설정한 용량으로 대증 요법과 함께 처치한다. 일반적으로, 마약성 진통제는 갑자기 중단하지 않는다.

9) 알코올 및 남용 약물과의 상호작용 : 이 약을 알코올, 다른 마약성 약물, 또는 중추신경계 억제효과를 나타내는 약물과 함께 사용할 경우 증강작용을 나타낼 수 있다.

10) 약물 및 알코올 중독자 : 이 약은 중독성 장애의 치료에 대해 승인된 용법이 없다. 약물 및 알코올 의존성이 있는 환자에 대한 적절한 용법은 마약성진통제를 필요로 하는 통증조절에 사용하는 것이다.

11) 헤로인, 모르핀 또는 메타돈과 같은 아편효능제에 의존적인 사람에 의해 남용되는 경우, 현저한 금단증상이 나타나거나 이미 존재하는 금단증상을 악화시킬 수 있는데 이는 아편수용체 길항제인 날록손의 특징 때문이다.

12) 이 약을 수술 전 또는 수술 후 12  -24시간 내에 투여하는 것은 권장하지 않는다.

13) 졸음 및/또는 급작스런 수면 시작 증상을 경험한 환자는 이 약 복용 시 운전 또는 기계 조작을 하지 말아야 한다. 더불어 투여 용량 감량 또는 치료 중단을 고려해보아야 한다. 증강 작용이 발생할 수 있기 때문에, 이 약을 복용하면서 다른 진정작용이 있는 의약품을 병용투여 할 때에는 주의를 기울여야 한다.

14) 옥시코돈과 같은 아편효능제는 시상하부  -뇌하수체  -부신축(HPA) 또는 시상하부  -뇌하수체  -성선축(HPG)에 영향을 줄 수 있다. 혈청 프로락틴의 증가, 혈장 코르티솔과 테스토스테론의 감소 등의 변화가 나타날 수 있으며, 이러한 호르몬의 변화로 임상증상이 나타날 수 있다.

15) 이 약과 같은 아편유사제 반복 투여 시 내성과 신체적 및/또는 정신적 의존성이 발생할 수 있다.

이 약의 반복적인 사용은 아편유사제 사용 장애(Opioid Use Disorder, OUD)를 일으킬 수 있다. 아편유사제를 높은 용량으로 오랜 기간 사용하는 경우 아편유사제 사용 장애 발병 위험을 증가시킬 수 있다. 이 약의 남용이나 의도적인 오용은 과량투여나 사망을 일으킬 수 있다. 아편유사제 사용 장애 발병 위험은 약물 사용 장애(알코올 사용 장애 포함)의 개인 또는 가족력이 있는 환자, 흡연 또는 기타 정신 건강 장애의 병력이 있는 환자(예: 주요 우울증, 불안, 인격 장애)에서 증가한다.

치료를 시작하기 전 및 치료 중, 치료 목적 및 치료 중단 계획은 환자와 함께 결정해야 한다. 치료 전 및 치료 중 아편유사제 사용 장애에 대한 위험과 징후에 대해 환자에게 알려야 한다. 이러한 징후들이 나타났을 경우 환자는 이를 의료진에게 알려야 한다.

환자의 약물 추구 행동(drug  -seeking behavior)의 징후(예: 이른 재 처방 요청) 및 아편유사제와 향정신성 약물(예: 벤조디아제핀계) 병용 등을 모니터링 한다. 아편유사제 사용 장애의 징후가 있는 환자는 중독 전문가와의 상담을 고려한다.

4. 이상반응

1) 옥시코돈/날록손 복합제

이 약의 이상 반응 발현 빈도는 다음과 같이 분류된다.

매우 흔하게 (≥1/10)

흔하게 (≥1/100 ~  <1/10)

흔하지 않게 (≥1/1,000 ~  <1/100)

드물게 (≥1/10,000 ~  <1/1,000)

매우 드물게 (〈1/10,000)

알려지지 않음 (수집한 자료로 평가할 수 없음)

각각의 빈도 별 분류 내에서 중대성이 감소하는 순서로 이상 반응을 제시했다.

MedDRA 기관 분류	흔하게	흔하지 않게	드물게	알려지지 않음
면역계 장애		과민증
대사 및 영양 장애	식욕 감소 (식욕 상실까지 이를 수 있음)
정신과 장애	불면증	사고 이상, 불안, 혼돈, 우울증, 성욕감소, 신경질, 안절부절증	약물의존*	다행감, 환각, 악몽, 공격성
신경계 장애	어지럼증, 두통, 졸림	경련(특히 뇌전증 장애 또는 경련 소인이 있는 환자), 주의력 장애, 미각이상, 언어 장애, 실신, 진전, 기면		감각장애, 진정
안과 장애		시각 장애
귀 및 미로 장애	현기증
심장 장애		협심증(특히 관상동맥 질환 병력이 있는 환자), 심계항진	빈맥
혈관계 장애	안면 홍조	혈압 하강, 혈압 상승
호흡기계, 흉부, 종격 장애		호흡장애, 콧물, 기침	하품	호흡 억제, 중추성 수면 무호흡 증후군
위장관계 장애	복통, 변비, 설사, 구강건조, 소화불량, 구토, 구역, 고창	복부 팽만	치아 장애	트림
간담즙 장애		간 효소 증가, 담도 산통
피부 및 피하 조직 장애	가려움증, 발진, 다한증
근골격계 및 결합조직 장애		근경련, 근육연축, 근육통
신장 및 비뇨기계 장애		배뇨절박증		요저류
생식기계 및 유방 장애				발기부전
전신 장애 및 투여 부위 상태	무력 상태, 피로	흉통, 오한, 약물 금단 증후군, 권태, 통증, 말초 부종, 목마름
검사		체중 감소	체중 증가
손상, 중독 및 시술 후 합병증		사고로 인한 손상

*약물의존

이 약의 반복투여는 치료 용량에서도 약물의존을 발생시킬 수 있다. 약물의존의 위험성은 환자 개인의 위험인자, 투여용량, 아편유사제 치료 기간에 따라 달라질 수 있다.

※ 국내 시판 후 조사 결과

⓵ 국내에서 재심사를 위하여 6년 동안 617명을 대상으로 실시한 시판 후 조사 결과, 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 20.75%(128/617명, 총 289건)로 보고되었다. 이 중 중대한 이상사례의 발현율은 7.94%(49/617명, 총 68건)로 상태악화 1.46%(9/617명, 9건), 호중구감소 0.81%(5/617명, 6건), 악화된악성신생물 0.65%(4/617명, 4건), 급성신부전, 뇌전이, 등통증, 발열성호중구감소증, 장폐쇄, 폐렴, 호흡곤란 각 0.32%(2/617명, 2건), 복통, 부종악화 각 0.16%(1/617명, 2건), 경련, 골절, 구내염, 구토, 구토악화, 근육통, 근위약, 급성괴사성신우신염, 두통악화, 대상포진, 모닐리아증, 복부팽만, 설사, 섬망, 신우신염, 신체불편, 실신, 악성뇌신생물, 연조직염, 열, 오심, 에스지오티증가, 에스지피티증가, 출혈성위염, 크레아틴키나아제증가, 패혈성쇼크, 혈뇨악화, 혈소판감소증, 호흡곤란악화, 환각, 뼈전이 각 0.16%(1/617명, 1건)로 보고되었다. 이 약과 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 이상사례는 0.65%(4/617명, 총 5건)로 장폐쇄 0.32%(2/617명, 2건), 섬망, 크레아틴키나아제증가, 환각 각 0.16%(1/617명, 1건)이 보고되었다.

예상하지 못한 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 13.29%(82/617명, 총 133건)로 보고되었으며, 호중구감소 3.08%(19/617명, 22건), 상태악화 1.94%(12/617명, 12건), 혈소판감소증 1.30%(8/617명, 8건), 폐렴 1.13%(7/617명, 7건), 빈혈 0.97%(6/617명, 6건), 발열성호중구감소증, 악화된악성신생물 각 0.65%(4/617명, 4건), 가래질환, 모닐리아증, 상기도감염 각 0.49%(3/617명, 3건), 클로스트리듐감염 0.32%(2/617명, 3건), 골절, 급성신부전, 뇌전이, 대상포진, 백혈구감소증, 요로감염, 연조직염, 저인산혈증, 질소혈증 각 0.32%(2/617명, 2건), 가슴쓰림, 감염, 고단백혈증, 고칼륨혈증, 고칼슘혈증, 고혈당증, 골다공증, 근위약, 급성괴사성신우신염, 객혈, 다발신경병증, 독성뇌병증, 동서맥, 말초신경병증, 바이러스감염, 빈뇨, 빌리루빈증가, 신경통, 신경뿌리병증, 신우신염, 신체불편, 심부정맥혈전증, 악성뇌신생물, 입술마름, 입술염, 위식도역류, 저알부민혈증, 저칼륨혈증, 저칼슘혈증, 재발성관절탈구, 코피, 크레아틴키나아제증가, 항문출혈, 혈액이산화탄소증가, 호중구감소증악화, 흉막삼출, 뼈전이, B형간염, BUN증가, QT연장 각 0.16%(1/617명, 1건)로 조사되었다. 이 중, 이 약과 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 이상사례 발현율은 0.32%(2/617명, 총 2건)로 입술마름, 크레아틴키나아제증가 각 0.16%(1/617명, 1건)가 보고되었다.

⓶ 재심사 이상사례 분석평가 결과

이 약에 대한 국내 재심사 이상사례 및 자발적 이상사례 보고자료를 국내 시판 허가된 모든 의약품을 대상으로 보고된 이상사례 보고자료와 재심사 종료시점에서 통합평가한 결과, 다른 모든 의약품에서 보고된 이상사례에 비해 이 약에서 통계적으로 유의하게 많이 보고된 이상사례 중 새로 확인된 것들은 다음과 같다. 다만, 이 결과가 해당성분과 다음의 이상사례간에 인과관계가 입증된 것을 의미하는 것은 아니다.

ㆍ 전신 및 투여부위이상 : 권태, 등통증, 상태악화

ㆍ 신경계 : 근육긴장저하, 목경직

ㆍ 대사 및 영양계 : 고칼슘혈증, 전해질이상

ㆍ 비뇨생식기계 : 요로감염, 배뇨질환

ㆍ 혈액 및 림프계 : 무과립구증

ㆍ 호흡기계 : 가래질환

ㆍ 정신계 : 이상사고

ㆍ 감염 : 모닐리아증

2) 옥시코돈에 대한 추가정보

* 주성분 옥시코돈에 대해 다음과 같은 이상 반응이 추가로 알려져 있다:

옥시코돈은 약리학적 특성으로 기침반사를 억제할 뿐만 아니라 호흡억제, 축동, 기관지경련 및 평활근경련을 유발할 수 있다.

MedDRA 기관 분류	흔하게	흔하지 않게	드물게	알려지지 않음
감염			단순포진
면역계 장애				아나필락시스 반응
대사 및 영양 장애		탈수증	식욕증가
정신과 장애	기분 변동 및 인격변조 활동 감소 과다활동	초조, 지각장애(예.비현실감),
신경계 장애		집중력 손상, 편두통, 과다근육긴장증, 불수의근수축, 감각저하, 감각이상		통각과민
안과 장애		동공수축
귀 및 미로장애		청각손상
혈관 장애		혈관확장
호흡기계, 흉부 및 종격장애		호흡곤란
위장관계 장애	딸꾹질	연하곤란, 장폐색, 위염	혈변, 치은출혈	충치
간담즙 장애				담즙정체, 오디괄약근 기능장애
피부 및 피하 조직 장애		피부 건조	두드러기
신장 및 비뇨기계 장애	배뇨 곤란
생식기계 및 유방 장애		생식선저하증		무월경증
전신 장애 및 투여부위 장애		부종, 약물 내성		신생아약물금단증후군

임상에서 옥시콘틴과 관련된 것으로 여겨지는 심각한 이상반응은 다른 마약성진통제에서 관찰된 것과 마찬가지이며, 다음 증상을 포함한다 : 호흡저하, 무호흡, 호흡정지, (더 낮은 정도로)순환기계 저하, 저혈압 또는 쇽.

옥시콘틴으로 치료를 시작할 때 나타난 심각하지 않은 이상반응은 다른 마약성진통제와 마찬가지이다. 이상반응은 용량 의존성이 있었으며, 그 빈도는 용량, 임상상황, 환자의 마약 내성, 개인에서의 특수한 숙주 요인에 따른다. 이들은 마약성진통제에서 예측되었던 것들로서, 치료를 해야 한다. 가장 흔한 이상반응(  >5%)은 변비, 구역, 졸음, 어지러움, 구토, 가려움, 두통, 구갈, 발한 및 무력감이다.

많은 경우에 초기 부하량을 개인에 맞게 설정하고, 용량 적정화를 천천히 시행하며, 약물의 혈장농도의 변동을 피하도록 함으로써 치료 초기의 이들 이상반응을 최소화할 수 있다. 이들 이상반응 중 다수는 이 약의 치료법이 유지되고, 내성이 생김으로써 강도가 줄거나 없어질 수 있다.

간기능장애(발병률은 알려지지 않음)와 관련하여 SGOT, SGPT 그리고 ALP의 현저한 증가에 의한 간기능장애가 일어날 수 있으므로 환자의 상태를 면밀히 관찰한 후 투여해야 한다. 만일 이 같은 증상이 관찰되면 약물투여 중지 같은 적절한 처치가 이루어져야 한다

이 약을 속효성 제제 및 위약과 비교한 임상시험에서 이 약과 속효성 제제는 이상반응 측면에서 비슷하였다. 치료기간중 환자가 적어도 한번 이상 보고하였던 가장 일반적인 이상반응(  >5%)은 다음 표와 같다.

	이 약 n=227 환자수(%)	속효성 제제 n=225 환자수(%)	위약 n=45 환자수(%)
변비	52(23)	58(26)	3(7)
구역	52(23)	60(27)	5(11)
졸음	52(23)	55(24)	2(4)
어지러움	29(13)	35(16)	4(9)
가려움	29(13)	28(12)	1(2)
구토	27(12)	31(14)	3(7)
두통	17(7)	19(8)	3(7)
구갈	13(6)	15(7)	1(2)
무력증	13(6)	16(7)	-
발한	12(5)	13(6)	1(2)

다음 이상반응은 이 약으로 치료를 받았던 환자의 1~5% 사이에서 보고된 이상반응이다. 빈도가 큰 것부터 나열하면, 식욕부진, 신경질, 불면, 발열, 혼란, 설사, 복통, 소화불량, 발적, 불안, 다행증, 호흡곤란, 기립성 저혈압, 오한, 단일수축, 위염, 이상한 꿈, 비정상적 사고, 기관지경련, 기침증가 및 딸꾹질이 있다.

다음 이상반응은 임상시험에 참여하였던 환자의 1% 미만에서 나타났거나 시판후 보고된 것이다.

ㆍ 전신 : 우발적 손상, 흉통, 안면부종, 불쾌감, 목의 통증, 통증, 알레르기반응, 약물의존성, 축동, 내성

ㆍ 심혈관계 : 편두통, 실신, 혈관확장, ST 저하, 저혈압, 심계항진. 심실상성빈맥

ㆍ 소화관계 : 삼킴곤란, 트림, 복부팽만감, 위장관장애, 식욕증진, 구역 및 구토, 구내염, 담도통증, 장폐색

ㆍ 혈액 및 림프계 : 림프절장애

ㆍ 대사 및 영양 : 탈수, 부종, 저나트륨혈증, 말초부종, 부적절한 항이뇨호르몬분비 증후군, 갈증

ㆍ 신경계 : 비정상적 보행, 흥분, 건망증, 이인증, 우울, 감정불안, 환각, 운동과다증, 감각저하, 저긴장, 불쾌감, 감각이상, 발작, 언어이상, 혼미, 이명, 진전, 어지러움, 발작을 수반하지 않거나 또는 수반한 금단증상, 경련, 긴장과도, 불수의적 근수축

ㆍ 호흡기계 : 기침증가, 인두염, 음성변성, 호흡저하

ㆍ 피부 : 피부건조, 낙설, 두드러기

ㆍ 감각기계 : 시각이상, 미각도착증

ㆍ 비뇨생식기계 : 무월경, 성욕감퇴, 배뇨장애, 혈뇨, 발기부전, 다뇨증, 요저류, 배뇨장애

※ 국내 시판후 조사 결과

⓵ 국내에서 재심사를 위하여 6년 동안 940명을 대상으로 실시한 사용성적조사 결과, 이상반응 발현율은 22.34%(210/940명)로 보고되었고, 이 중 이 약과 인과관계가 있는 것으로 조사된 것은 16.91%(159/940명)이다. 변비가 10.32%(97/940명)로 가장 많았고 그 다음으로 구역 5.00%(47/940명), 구토 3.83%(36/940명), 어지러움 2.45%(23/940명), 두통, 무력감이 각각 1.17%(11/940명), 식욕부진, 배뇨곤란이 각각 1.06%(10/940명), 졸음, 설사, 가려움, 소화불량, 불면, 혼란, 복통, 발적, 복부팽만감, 구갈, 불안, 오한, 호흡곤란 등이 1.00% 미만으로 조사되었다. 이중 시판 전 임상시험에서 나타나지 않았던 새로운 이상반응은 없었다.

⓶ 사용성적 조사 결과 여자의 이상반응 발현율(25.77%, 92/357명)이 남자의 이상반응 발현율(20.24%, 118/538명)보다, 간장애가 있는 대상자의 이상반응 발현율(63.16%, 12/19명)이 간장애가 없는 대상자의 이상반응 발현율(21.50%, 198/921명)보다 높은 것으로 조사되었으며, 이는 통계적으로 유의한 차이를 나타내었다.

5. 일반적 주의

1) 마약성 진통제의 오용, 남용 및 전환

이 약은 모르핀타입의 아편효능약이다. 이런 약물들은 약물 남용자와 중독자들에 의해 범죄로 전환되는 약물이다.

옥시코돈은 합법적으로 허가 받았거나 불법적으로 제조, 유통되는 다른 아편효능약들과 유사한 형태로 남용될 수 있다. 의사나 약사가 이 약을 처방 또는 조제할 때 오용, 남용 또는 전환의 위험이 증가하는 것에 대해 고려해야 한다.

이 약은 부수고, 씹고, 흡입하거나, 용해시킨 물질을 주사함으로써 남용된다고 보고 되어있다. 이런 행위로 마약 성분이 조절되지 않고 전달되어 남용자에게 과량투여와 사망을 불러올 수 있다.

남용, 중독 및 전환에 대한 우려로 적절한 통증관리가 방해 받아서는 안된다. 통증을 적절히 관리하는 환자들에게서 마약성진통제의 중독으로 발전하는 경우는 드물게 보고되었다. 그러나 만성 통증 환자들의 중독률을 입증하는 자료는 없다.

2) 정해진 용량을 투여하는 마약성진통제는 특히 CNS억제제와 병용 투여할 때 특정 환 자군에서 좁은 치료영역을 나타내므로, 마약성 진통제의 유익성이 호흡저하, 정신상태의 변동 및 기립성 저혈압과 같이 알려진 위험성을 상회하는 경우에만 사용한다. WHO, 미국통증학회 등의 통증관리계획에 따라 비스테로이드성 진통제, 아세트아미노펜과 같은 비마약성 진통제부터 마약성진통제까지 적합한 치료를 하면서 각 경우마다 개별화된 처치를 한다.

3) 외래 수술 및 수술 후 사용

⓵ 이 약은 예방목적의 진통제(수술 후 통증에 대비하여 수술 전에 투여하는 것)로 사용해서는 안 된다.

⓶ 수술 후 12~24시간 이내에는 이 약을 투여하지 않는다.

⓷ 이 약은 수술 후 통증이 경증이거나 수일간 지속되지 않는다면 사용하지 말고, 이전에 이 약물을 사용한 적이 있는 환자 또는 수술 후 통증이 중등도에서 중증이고 수일간 지속되는 환자에게만 수술 후 통증에 사용한다.

⓸ 의사는 비경구제에서 경구진통제로 적절하게 교체하기 위하여 개별 용량조절을 해야 한다.

⓹ 이미 이 약을 투여하고 있던 환자에 대한 지속적 진통요법은 사용 치료경과, 병용약물 및 수술로 인한 생리상의 일시적 변화를 고려하여 적절히 용량을 조절한다면 안전하게 지속할 수 있다.

4) 이 약은 운전 및 기계조작능력을 손상시킬 수 있다. 특히 이 약을 처음 복용할 때나 증량했을 때, 약물을 교체했을 때, 그리고 이 약을 알코올이나 기타 CNS억제제와 병용했을 때 그러한 현상이 두드러진다. 특정 용량에서 안정화된 환자의 경우 운전이나 기계조작을 제한할 필요는 없을 것이다. 따라서 환자는 운전 또는 기계조작이 가능한지를 의사와 상담해야 한다.

이 약을 복용하면서 졸음 및/또는 급작스런 수면 시작 증상을 경험한 환자는 이와 같은 증상 발현과 졸음 문제가 해결되기 전까지 운전 또는 각성 상태에서 조작하지 않을 경우 심각한 위험 또는 사망까지 초래할 수 있는 활동을 하여서는 안 된다.

5) 날록손의 작용기전에 의하여 설사 등이 나타날 수 있다.

6) 비어 있는 서방정 매트릭스가 대변에 보일 수 있다.

7) 이 약의 사용으로 도핑검사 양성이 나타날 수 있다.

8) 이 약을 도핑시약으로 사용하게 되면 건강 상 장해가 될 수 있다.

9) 이 약은 수면무호흡증후군(중추수면무호흡 포함)과 저산소증(수면 관련 저산소증 포함)을 야기할 수 있으며, 발생 위험은 용량 의존적으로 증가한다. 수면무호흡증 발생 혹은 기존 증상 악화 여부를 지속적으로 평가해야 하며, 이 경우 약물 용량을 서서히 감량 혹은 중단하는 것을 고려해야 한다.

10) 옥시코돈 용량 증가에 더 이상 반응하지 않는 통각과민이 나타날 수 있다. 옥시코돈 용량 감소나 다른 마약성 진통제로의 변경이 요구될 수 있다.

6. 상호작용

1) CNS 억제제

이 약과 벤조디아제핀계 약물 및 벤조디아제핀 유사 약물 등과 같은 진정제, 다른 마약성 진통제,

프레가발린과 같은 가바펜티노이드계 약물, 전신마취제, 페노티아진계 약물, 신경 안정제, 수면제, 삼환계 항우울제, 신경근육차단제, 항우울제, 알코올을 포함한 다른 중추신경억제제를 병용투여하면 추가적인 중추신경억제작용이 유발되고, 호흡억제, 저혈압, 깊은 진정, 또는 혼수, 사망과 같은 중추신경억제작용이 증가될 수 있다. 따라서 이러한 약물과 병용투여하는 경우에는 2가지 약물 중 하나, 또는 둘 다 용량을 감량해야 한다.

이 약과 중추신경억제제의 병용이 필요한 경우에는 최저유효용량으로 최단기간동안 처방하여야 하고 호흡 억제와 진정의 징후와 증상에 대하여 면밀하게 추적관찰 하여야 한다.

옥시코돈과 MAO 억제제 사이의 특별한 상호작용은 관찰되지 않았으나, MAO억제제를 투여 중이거나 투여중단 후 14일 이내의 환자는 이 약과 병용투여하지 않는다. 옥시코돈과 항콜린제 또는 항콜린 활성이 있는 약물(예; 삼환계 항우울제, 항히스타민제, 항정신병제, 근이완제, 항파킨슨제)을 병용 투여하면 항콜린성 부작용이 증가할 수 있다. 이 약과 항콜린성 약물을 병용투여를 할 때 위 운동성 감소와 뇨저류의 증상을 잘 관찰한다.

2) 혼합작용제 (아편효능/길항제)

이 약물과 같이 순수한 아편효능약으로 치료를 받고 있거나, 치료한 환자에게 아편효능/길항제(예를 들면, 펜타조신, 날부핀, 부토르파놀, 부프레놀핀)를 투여할 때는 주의한다. 이러한 경우, 혼합 효능/길항작용 진통제는 옥시코돈의 진통효과를 감소시키거나, 금단증상을 촉진시킬 수 있다.

3) 약물  -약물 상호작용

이 약을 포함한 마약성 진통제의 사용으로 근이완제의 근육신경 차단작용이 증가하고, 호흡저하가 증가할 수 있다. 옥시코돈은 일차적으로 CYP3A4를 통해 대사되고 CYP2D6를 통해 부분적으로 대사된다. 이와 같은 대사 경로의 활성은 다양한 병용투여 약물 또는 식이성분에 의해 저해 또는 유도될 수 있다. 이에 따라 이 약의 용량을 조절할 필요가 있다.

마크로라이드계 항생물질 (예. 클래리트로마이신), 아졸계 항진균제 (예. 케토코나졸), 프로테아제 저해제 (예. 리토나비어) 및 자몽 주스와 같은 CYP3A4 저해제는 옥시코돈의 청소율을 감소시켜 옥시코돈의 혈장 농도 증가를 유발할 수 있다.

리팜핀, 카바마제핀, 페니토인 및 세인트존스워트와 같은 CYP3A4 유도제는 옥시코돈의 대사를 유도하고 약물의 청소율을 증가시켜 옥시코돈의 혈장 농도 감소를 유발할 수 있다.

파록세틴 및 퀴니딘과 같이 CYP2D6의 활성을 저해하는 약물은 옥시코돈의 청소율을 감소시켜 옥시코돈의 혈장 농도 증가를 유발할 수 있다.

옥시코돈과 쿠마린 항응고제를 병용했을 때 혈액응고수치(INR 또는 Quick  -value)의 임상적으로 유의한 변화가 양방향으로 관찰되었다.

In vitro 대사시험 결과, 옥시코돈과 날록손 간의 임상적으로 유의한 상호작용은 예측되지 않는다. 이 약은 치료농도에서 CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9/19, CYP2D6, CYP2E1 및 CYP3A4로 대사되는 약물과 병용투여시 임상적으로 유의한 상호작용을 유발할 것으로 예측되지 않았다. 또한 치료농도에서 옥시코돈 및 날록손을 아세트아미노펜, 아스피린 또는 날트렉손과 병용투여시 임상적으로 유의한 상호작용이 나타날 가능성은 적다.

4) 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI), 세로토닌  -노르에피네프린 재흡수 억제제(SNRI)와 같은 세로토닌 제제와 옥시코돈의 병용투여 시 세로토닌 독성을 유발할 수 있다. 세로토닌 독성의 증상의 예는 다음과 같다;

정신상태 변화(예. 불안, 환각, 혼수상태), 자율신경 불안정(예. 빈맥, 혈압 불안정, 고열), 신경근 이상(예. 반사항진, 운동실조, 경직) 및 위장관계 증상(예. 구역, 구토, 설사). 옥시코돈은 이러한 약물들을 사용하는 환자에게서 주의하여 사용되어야 하고, 용량의 감량이 필요할 수도 있다.

7. 임부 및 수유부에 대한 투여

임부 및 수유부에는 이 약을 투여해서는 안 된다.

1) 기형발생, 생식독성

이 약이 사람의 수태능에 미치는 영향을 연구한 자료는 없다.

옥시코돈/날록손 복합제를 가지고 생식독성에 대해 연구한 자료는 없다.

단일성분을 가지고 한 연구에서는 옥시코돈을 수컷 및 암컷 랫트에 8mg/kg까지 투여했을 때 생식능력이나 초기배아발생에 영향이 없고, 랫트에 8mg/kg, 토끼에 125mg/kg까지 투여했을 때 기형을 유발하지 않는다는 것을 보여주었다. 그러나 토끼에서 각각의 태아를 통계적 평가에 사용했을 때 용량과 관련된 발생학적 변이의 증가가 관찰되었다 (27 전천골의 발생 증가). 태아를 이용하여 이들 파라미터를 통계적으로 평가할 때, 27 전천골의 발생률만이 125mg/kg 그룹에서 증가하였는데, 이는 임신한 동물에게 심각한 약물독성작용을 나타낼 수 있는 용량이다. 랫트에 대한 출생전ㆍ후 발생시험에서 F1 체중은 모체체중과 음식섭취를 줄인 용량에서 대조군의 체중과 비교할 때 6mg/kg/day에서 더 낮았다 (NOAEL 2mg/kg). 물리발생, 반사발생 및 감각발생뿐 아니라 행동과 생식 인덱스에도 영향을 주지 않는다.

날록손을 가지고 실시한 표준 경구생식독성 시험은 고용량의 날록손을 경구 투여할 때 변이원성이나 배아/태아독성이 없으며 출생시와 출생 후 발생에 영향을 주지 않음을 보여주었다. 매우 높은 농도(800mg/kg/day)에서 날록손은 모체 랫트에 유의한 독성을 보이며(예, 체중감소, 경련) 출산 직후에 새끼 사망률을 증가시켰다. 그러나 생존한 새끼에 대해선 발생이나 행동에 영향을 주지 않는 것으로 관찰되었다.

옥시코돈 및 날록손은 단일체로서 in vitro 분석에서 염색체이상을 일으킬 가능성을 보였지만, in vivo 조건에서는 독성용량에서도 이와 같은 효과는 관찰되지 않았다.

그러나 임부에게 적절하고도 잘 관리된 임상실험을 시행한 적은 없다. 동물에 대한 시험결과로 항상 인체의 반응을 예측할 수는 없으므로, 이 약은 임상적으로 꼭 필요할 때에만 임부에게 사용할 수 있다.

2) 임부

임부 및 분만 중 여성을 대상으로 이 약을 사용한 자료는 없다. 옥시코돈 및 날록손은 모두 태반을 통과한다.

임신 중 옥시코돈을 장기간 투여하면 신생아에게 금단증상을 초래할 수 있다.

3) 출산에 미치는 영향

마약성 약물은 신생아에게 호흡저하를 유발할 수 있으므로 출산직전이나 분만 중에 사용하는 것을 권장하지 않는다.

분만 중에 옥시코돈을 투여할 경우 신생아에게 호흡억제를 일으킬 수 있다.

4) 수유부에 대한 투여

옥시코돈은 모유로 이행된다. 모유  -혈장 농도비는 3.4:1로 측정되었으며, 따라서 옥시코돈이 유아에 영향을 줄 수 있다. 날록손도 모유 중으로 이행되는지 여부는 알려진 바 없지만, 이 약의 복용 후 날록손의 전신농도는 매우 낮다.

옥시코돈은 모유에서 저농도로 발견되었다. 모체에 대한 약물투여를 중단하였을 때 수유를 받는 영아에게서 금단증상이 나타날 수 있다. 옥시코돈은 영아에게 진정과 호흡억제 작용을 일으킬 수 있으므로 이 약물을 복용하고 있을 때는 수유를 중단해야 한다.

5) 발암성

옥시코돈/날록손 복합제를 이용한 장기간의 발암성연구는 진행된 바 없다.

발암성은 랫트를 대상으로 경구 위관 영양 시험으로 2년간 평가되었다. 옥시코돈은 6mg/kg/day까지의 용량에서 수컷 및 암컷 랫트의 종양발생률을 증가시키지 않았다. 용량은 옥시코돈의 마약성 진통제와 연관된 약리학적 효과에 의해 제한되었다.

날록손의 경우 랫트에게 최대 100mg/kg/day를 경구투여 한 24개월간의 발암성연구가 실시되었으며, 그 결과는 날록손이 이러한 조건에서 발암성이 없다는 것을 나타냈다.

또한, Tg.rasH2마우스를 대상으로 최대 200mg/kg/day의 용량으로 6개월간의 발암성 시험이 진행되었으며, 발암성에 대한 잠재적인 증거를 확인하지 못했다.

8. 소아에 대한 투여

18세 미만의 소아에 대한 유효성 및 안전성은 확립되어 있지 않으므로, 18세 미만의 소아에게 이 약의 사용은 권장되지 않는다.

9. 고령자에 대한 투여

고령자(65세 이상)에 대한 약동학 연구에서, 옥시코돈의 청소율는 약간 감소한 것으로 나타났다. 젊은 피험자에 비하여 옥시코돈의 혈장 농도는 약 15% 정도 증가하였다. 서방형 옥시코돈의 임상시험에서 총피험자(445명)중 148명(33.3%)은 65세 이상(75세 이상 포함)이고 40명(9.0%)은 75세 이상이었다.

적절한 초회투여량 및 용량적정화를 시행한 임상연구에서 이 약을 투여받은 고령의 환자들은 이상반응 상승이나 예측하지 못한 이상반응이 발생하지 않았으므로, 사용량 및 투여간격이 고령자 환자에게 적당하였다. 다른 마약성 약물과 마찬가지로 병약자나 내성이 없는 환자에게는 초회투여량을 1/3~1/2로 감소시켜야 한다.

호흡억제는 노약자에게 주된 위험이다. 내성이 없는 환자에게 과량의 초기용량을 투여했을 때, 또는 호흡억제를 일으키는 다른 약물과 병용투여했을 때 호흡억제 위험이 증가한다.

10. 비경구투여

건강한 피험자에게 옥시코돈 정제를 직장으로 투여한 연구에서 AUC 및 Cmax가 유의하게 높게 나타났다. 날록손은 비강으로 투여시 배설이 늦어진다. 이러한 특성은 모두 이 약을 오용할 경우 의도한 효과를 나타낼 수 없다는 것을 의미한다.

이 약은 경구투여 목적으로 이중  -폴리머 매트릭스로 구성되어 있다. 서방형 정제의 성분(특히 탈크)을 주사로 오용하면 국소조직 괴사 및 폐육아종을 유발할 수 있으며, 기타 심각하고 치명적인 부작용을 초래할 수도 있다. 따라서 이 약은 경구로만 투여되어야 한다.

11. 임상검사치에의 영향

1) 임상시험에서 혈장농도 범위와 통증의 변동성이 넓고, 내성이 발현하기 때문에 옥시코돈의 혈장농도 측정은 임상적 통증관리에 일반적으로 유용하지 않다. 주성분의 혈장농도는 일반적인 경우가 아니거나 복잡한 경우에만 유용하다.

2) 간기능 장애 : 간기능 장애 환자에 대한 연구에서 간기능이 정상인 경우에 비하여 약물의 혈장농도가 더 높게 나타났다. 초기투여량을 상용량의 1/3~1/2로 하고 용량 조절을 신중히 한다.

3) 신기능 장애 : 크레아티닌 청소율이 저하(  <60mL/분)된 것으로 확진된 신장애 환자에서 옥시코돈의 혈장농도는 신기능이 정상인 사람에 비하여 약 50% 정도 높았다. 약물투여는 조심스럽게 시작하여, 임상상황에 따라 용량을 조절한다.

4) 성 차이 : 약동학연구에서 체중보정을 하여도, 마약성 약물을 처음 사용하는 여자가 남자보다 약물의 평균 혈장농도가 25%까지 높게 나타났고, 마약성 약물의 전형적인 이상반응 빈도가 증가하였다. 개별화된 용량을 장기적으로 사용하는 경우, 이 정도 차이는 임상적 유의성이 거의 없으며, 임상 시험에서 유효성 또는 이상반응에 대한 남/녀 차이는 발견되지 않았다.

12. 과량투여시의 처치

1) 중독의 증상 :

환자 병력에 따라 이 약의 과량 투여는 옥시코돈(아편수용체 효능제) 또는 날록손(아편수용체 길항제)에 의해 유발되는 증상으로 나타날 수 있다.

옥시코돈 과량투여의 증상에는 호흡억제, 혼미 또는 혼수로 진행되는 졸림, 골격근 이완, 동공수축, 서맥, 저혈압 및 사망까지 이를 수 있다. 심한 경우 혼수, 비  -심인성 폐부종 및 순환부전이 나타날 수 있으며 치명적인 결과를 유발할 수 있다. 시판 후 보고에서는 옥시코돈 과량 투여로 인한 독성 백색질 뇌 병증이 보고된 바 있다.

날록손 단독의 과량 투여만으로 증상이 관찰될 가능성은 적다.

2) 중독의 치료 :

날록손 과량 투여로 인한 금단 증상은 면밀한 관리 하에 증상에 따라 치료되어야 한다.

옥시코돈 과량투여를 연상시키는 임상증상은 아편길항제 투여(예, 날록손염산염 0.4~2mg 정맥투여)로 치료할 수 있다. 임상적 필요에 따라 2~3분 간격으로 반복투여 해야 한다. 날록손염산염 2mg을 생리식염수나 5% 포도당주사액 500mL에 녹인 액 (날록손 0.004mg/mL)을 주입할 수도 있다. 주입 속도는 이전에 투여된 약물이나 환자 반응에 따라 결정해야 한다.

위세척을 고려할 수 있다.

필요시 보조요법(인공호흡, 산소, 승압제 및 수액주입)을 시행하여 과량투여에 따른 순환성 쇽을 치료한다. 심정지 또는 부정맥시에는 심장마사지 또는 세동제거가 필요할 수 있다. 필요시 인공호흡을 시행한다. 수액 및 전해질 대사를 유지해야 한다.

옥시코돈의 급성 과량투여는 호흡저하, 혼미와 혼수로 발전하는 졸림, 골격근 이완, 차고 끈적끈적한 피부, 동공축소, 서맥, 저혈압 및 사망을 나타낼 수 있다.

과량복용으로 인한 사망은 부서진 정제를 복용, 흡입, 주사하는 것과 같이 이 약을 오ㆍ남용했기 때문으로 보고되어 있다. 이 약은 다른 마약성진통제를 포함한 CNS 억제제 또는 알코올과 동시에 남용되었을 때, 치명적인 과량복용의 위험이 더 증가한다고 보고되어 있다.

옥시코돈 과량투여시의 처치법으로, 환자의 기도를 유지하고 호흡보조 또는 호흡조절 장치의 설치에 일차적으로 주의를 기울인다. 과량투여시 수반될 수 있는 순환기계 쇽과 폐부종의 처치를 위하여 산소압이나 맥관압을 포함한 보조적 측정을 고려한다. 심장마비나 부정맥의 경우에는 심장마사지나 세동제거가 필요할 수 있다.

날록손이나 날부펜과 같은 순수한 아편길항제들이 마약성 약물의 과량투여로 인한 호흡저하에 특수 해독제이다. 옥시코돈 과량투여로 인해 이차적으로 나타난 임상적으로 유의한 호흡기계 또는 순환기계 저하가 아닐 경우에는 아편길항제를 투여해서는 안 된다. 옥시콘틴을 포함한 아편효능제에 신체적 의존성이 있는 환자에게, 아편길항제의 갑작스럽고도 완전한 역전은 급성 금단증상을 유발할 수 있다. 금단증상의 중증도는 신체적 의존성의 정도와 투여한 아편길항제의 용량에 따라 달라진다. 아편길항제의 적절한 사용을 위하여 사용하려는 약물정보를 참조한다.

13. 보관 및 취급상의 주의사항

1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관할 것

2) 의약품을 원래 용기에서 꺼내어 다른 용기에 보관하는 것은 의약품 오용에 의한 사고 발생이나 의약품 품질 저하의 원인이 될 수 있으므로 원래의 용기에 보관할 것

14. 기타

1) 약동학

옥시코돈은 경구투여 후 최대 87%의 높은 절대적 생체이용률을 나타낸다.

2) 약물 남용 및 탐닉 :

이 약은 모르핀과 비슷한 남용 가능성이 있는 μ  -효능약이다. 옥시코돈은 진통제로 사용되는 모르핀 및 다른 마약들처럼 남용될 수 있고, 범죄로 전환되어 사용될 수 있다. 약물 탐닉은 강박감에 의해 사용되거나 비의료적 목적으로 사용되며, 위해하거나 위험함에도 불구하고 계속 사용함을 특징으로 한다. 개인별 중독 위험은 알려지지 않았지만, 이 약은 적절하게 의료용으로 사용하더라도 중독의 위험성을 가지고 있기 때문에 이 약을 투여받는 모든 환자는 남용, 중독 징후를 주의 깊게 모니터링해야 한다. 권장 복용량에서도 오용하거나 남용하는 경우 중독이 발생할 수 있다.

약물 탐닉은 여러가지 방법으로 치료 가능하지만 통상 재발한다.

약물 추구는 약물 남용자와 탐닉자에게 매우 일반적인 행동이다.

남용과 탐닉은 신체적 의존성과 내성으로부터 구별되어야 한다. 의사는 모든 탐닉자에 있어 정신적 의존성이 신체적 의존성의 내성 및 증상 모두와 함께 나타나는 것이 아님을 알아야 한다. 뿐만 아니라, 마약성 약물의 남용은 실제적인 정신적 의존성이 없이도 발생할 수 있으며, 때로는 다른 정신작용 약물과 함께 비의료적 목적으로 오용하는 것을 특징으로 한다. 다른 마약성 진통제들과 같이 이 약은 비의료적으로 전환되어 사용되어 왔다. 처방 수량, 빈도, 갱신요청을 포함한 처방정보를 주의깊게 기록 및 유지하여야 한다.

마약성 약물의 남용을 제한하기 위하여 환자를 적절히 평가하고, 처방행위를 적절히 하며, 치료법을 주기적으로 재평가하고 조제와 보관을 타당하게 하는 것이 필요하다.

이 약은 경구용으로만 사용할 수 있도록 이중 매트릭스 구조로 되어 있다. 부서진 정제를 남용하면 과량복용과 사망의 위험이 있다. 이러한 위험은 알코올이나 다른 물질들과 동시 남용시 증가된다. 비경구적 남용으로, 정제의 부형제, 특히 탈크는 국소조직괴사, 감염, 폐육아종을 일으킬 수 있고, 심내막염과 심장판막질환의 위험을 증가시킬 수 있다. 비경구적 약물 남용은 일반적으로 간염이나 HIV같은 감염성 질환의 전이와 관련있다.